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1.
Bioorg Med Chem ; 20(6): 1961-72, 2012 Mar 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22137930

RESUMO

Therapeutic development of a targeted agent involves a series of decisions over additional activities that may be ignored, eliminated or pursued. This paper details the concurrent application of two methods that provide a spectrum of information about the biological activity of a compound: biochemical profiling on a large panel of kinase assays and transcriptional profiling of mRNA responses. Our mRNA profiling studies used a full dose range, identifying subsets of transcriptional responses with differing EC(50)s which may reflect distinct targets. Profiling data allowed prioritization for validation in xenograft models, generated testable hypotheses for active compounds, and informed decisions on the general utility of the series.


Assuntos
Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , RNA Mensageiro/genética , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/uso terapêutico , Linhagem Celular Tumoral , Neoplasias do Colo/tratamento farmacológico , Neoplasias do Colo/genética , Quinase 9 Dependente de Ciclina/genética , Perfilação da Expressão Gênica , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Humanos , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Receptor IGF Tipo 1/genética , Triagem
2.
Bioorg Med Chem Lett ; 20(17): 5027-30, 2010 Sep 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20675137

RESUMO

Pyrrolidine, pyrrolidinone, carbocyclic, and acyclic groups were used as isosteric proline replacements in a series of insulin-like growth factor I receptor kinase/insulin receptor kinase inhibitors. Examples that were similar in potency to proline-containing reference compounds were shown to project a key fluoropyridine amide into a common space, while less potent compounds were not able to do so for reasons of stereochemistry or structural rigidity.


Assuntos
Prolina/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Receptor de Insulina/antagonistas & inibidores , Triazinas/química , Modelos Moleculares , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Triazinas/farmacologia
3.
Bioorg Med Chem Lett ; 20(10): 3182-5, 2010 May 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20399649

RESUMO

A series of 3-[6-(4-substituted-piperazin-1-yl)-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-pyridine-2-one were synthesized to modulate CYP3A4 inhibition and improve aqueous solubility of our prototypical compound BMS-536924 (1), while maintaining potent IGF-1R inhibitory activity. Structure-activity and structure-solubility studies led to the identification of BMS-577098 (27), which demonstrates oral in vivo efficacy in animal models. The improvement was achieved by replacing morpholine with more polar bio-isoster piperazine and modulating the basicity of distal nitrogen with appropriate substitutions.


Assuntos
Benzimidazóis/química , Piperazinas/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridonas/química , Administração Oral , Animais , Benzimidazóis/síntese química , Benzimidazóis/farmacocinética , Benzimidazóis/farmacologia , Citocromo P-450 CYP3A/metabolismo , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A , Humanos , Camundongos , Camundongos Nus , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Piridonas/síntese química , Piridonas/farmacocinética , Piridonas/farmacologia , Ratos , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Receptor IGF Tipo 1/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
4.
Bioorg Med Chem Lett ; 20(5): 1744-8, 2010 Mar 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20153189
5.
Mol Cancer Ther ; 8(12): 3341-9, 2009 Dec.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19996272

RESUMO

BMS-754807 is a potent and reversible inhibitor of the insulin-like growth factor 1 receptor/insulin receptor family kinases (Ki, <2 nmol/L). It is currently in phase I development for the treatment of a variety of human cancers. BMS-754807 effectively inhibits the growth of a broad range of human tumor types in vitro, including mesenchymal (Ewing's, rhabdomyosarcoma, neuroblastoma, and liposarcoma), epithelial (breast, lung, pancreatic, colon, gastric), and hematopoietic (multiple myeloma and leukemia) tumor cell lines (IC50, 5-365 nmol/L); the compound caused apoptosis in a human rhabdomyosarcoma cell line, Rh41, as shown by an accumulation of the sub-G1 fraction, as well as by an increase in poly ADP ribose polymerase and Caspase 3 cleavage. BMS-754807 is active in vivo in multiple (epithelial, mesenchymal, and hematopoietic) xenograft tumor models with tumor growth inhibition ranging from 53% to 115% and at a minimum effective dose of as low as 6.25 mg/kg dosed orally daily. Combination studies with BMS-754807 have been done on multiple human tumor cell types and showed in vitro synergies (combination index, <1.0) when combined with cytotoxic, hormonal, and targeted agents. The combination of cetuximab and BMS-754807 in vivo, at multiple dose levels, resulted in improved clinical outcome over single agent treatment. These data show that BMS-754807 is an efficacious, orally active growth factor 1 receptor/insulin receptor family-targeted kinase inhibitor that may act in combination with a wide array of established anticancer agents.


Assuntos
Pirazóis/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Receptor de Insulina/antagonistas & inibidores , Triazinas/farmacologia , Animais , Anticorpos Monoclonais/administração & dosagem , Anticorpos Monoclonais Humanizados , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico , Western Blotting , Caspase 3/metabolismo , Ciclo Celular/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cetuximab , Relação Dose-Resposta a Droga , Teste de Tolerância a Glucose , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Camundongos Nus , Estrutura Molecular , Neoplasias/tratamento farmacológico , Neoplasias/metabolismo , Neoplasias/patologia , Poli(ADP-Ribose) Polimerases/metabolismo , Pirazóis/administração & dosagem , Pirazóis/farmacocinética , Receptor IGF Tipo 1/metabolismo , Receptor de Insulina/metabolismo , Triazinas/administração & dosagem , Triazinas/farmacocinética , Carga Tumoral/efeitos dos fármacos , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
6.
Org Lett ; 11(22): 5154-7, 2009 Nov 19.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19827772

RESUMO

Generation of imino-quinone methide type intermediates from 2-aminothiazole-5-carbinols using alkylsulfonic acids in nitromethane followed by trapping with a wide range of nucleophiles effects C-C, C-O, C-N, C-S, and C-P bond formation.


Assuntos
Iminas/química , Indolquinonas/síntese química , Metanol/análogos & derivados , Tiazóis/química , Indolquinonas/química , Metanol/química , Estrutura Molecular , Estereoisomerismo
7.
J Med Chem ; 52(21): 6527-30, 2009 Nov 12.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19821562

RESUMO

Structure-activity relationships in a series of 4-[1H-indazol-5-ylamino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carbamates identified dual human epidermal growth factor receptor (HER)1/HER2 kinase inhibitors with excellent biochemical potency and kinase selectivity. On the basis of its favorable pharmacokinetic profile and robust in vivo activity in HER1 and HER2 driven tumor models, 13 (BMS-599626) was selected as a clinical candidate for treatment of solid tumors.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Carbamatos/síntese química , Receptores ErbB/antagonistas & inibidores , Receptor ErbB-2/antagonistas & inibidores , Triazinas/síntese química , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/farmacocinética , Antineoplásicos/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Carbamatos/farmacocinética , Carbamatos/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Cães , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Macaca fascicularis , Camundongos , Transplante de Neoplasias , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Transplante Heterólogo , Triazinas/farmacocinética , Triazinas/farmacologia
8.
J Med Chem ; 52(23): 7360-3, 2009 Dec 10.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19778024
9.
J Med Chem ; 51(19): 5897-900, 2008 Oct 09.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18763755

RESUMO

We previously reported that 1 (BMS-536924), a benzimidazole inhibitor of the insulin-like growth factor-1 receptor, had demonstrated in vivo antitumor activity. This lead compound was found to have potent CYP3A4 inhibition, CYP3A4 induction mediated by PXR transactivation, poor aqueous solubility, and high plasma protein binding. Herein we disclose the evolution of this chemotype to address these issues. This effort led to 10 (BMS-695735), which exhibits improved ADME properties, a low risk for drug-drug interactions, and in vivo efficacy in multiple xenograft models.


Assuntos
Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/farmacologia , Benzimidazóis/administração & dosagem , Benzimidazóis/farmacologia , Neoplasias/tratamento farmacológico , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Piridonas/administração & dosagem , Piridonas/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/química , Benzimidazóis/química , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Citocromo P-450 CYP3A , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Camundongos , Camundongos Nus , Estrutura Molecular , Transplante de Neoplasias , Receptor de Pregnano X , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridonas/química , Receptores de Esteroides/efeitos dos fármacos , Receptores de Esteroides/metabolismo , Solubilidade , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
11.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(5): 1702-7, 2008 Mar 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18258427

RESUMO

A series of IGF-1R inhibitors is disclosed, wherein the (m-chlorophenyl)ethanol side chain of BMS-536924 (1) is replaced with a series of 2-(1H-imidazol-4-yl)ethanamine and 2-(1H-pyrazol-1-yl)ethanamine side chains. Some analogs show improved IGF-1R potency and oral exposure. Analogs from both series, 16a and 17f, show in vivo activity comparable to 1 in our constitutively activated IGF-1R Sal tumor model. This may be the due to the improved protein binding in human and mouse serum for imidazole 16a and the excellent oral exposure of pyrazole 17f.


Assuntos
Benzimidazóis/química , Benzimidazóis/farmacologia , Piridonas/química , Piridonas/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Humanos , Camundongos , Estrutura Molecular , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Ligação Proteica , Soro , Relação Estrutura-Atividade
12.
Bioorg Med Chem Lett ; 17(17): 4947-54, 2007 Sep 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17606372

RESUMO

Pyrrolotriazine dual EGFR/HER2 kinase inhibitors with a 5-((4-aminopiperidin-1-yl)methyl) solubilizing group were found to be superior to analogs with previously reported C-5 solubilizing groups. New synthetic methodology was developed for the parallel synthesis of C-4 analogs with the new solubilizing group. Interesting new leads were evaluated in tumor xenograft models and the C-4 aminofluorobenzylindazole, 1c, was found to exhibit the best antitumor activity. It is hypothesized that this solubilizing group extends into the ribose-phosphate portion of the ATP binding pocket and enhances the binding affinity of the inhibitor.


Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Receptores ErbB/química , Neoplasias/tratamento farmacológico , Piperidinas/síntese química , Pirróis/síntese química , Receptor ErbB-2/química , Triazinas/síntese química , Trifosfato de Adenosina/metabolismo , Animais , Antineoplásicos/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Desenho de Drogas , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Insetos , Modelos Químicos , Transplante de Neoplasias , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Pirróis/química , Pirróis/farmacologia , Triazinas/química , Triazinas/farmacologia
14.
Bioorg Med Chem Lett ; 17(11): 3072-6, 2007 Jun 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17398093

RESUMO

A series of 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2(1H)-one inhibitors of insulin-like growth factor receptor-1 (IGF-1R) were examined in which the pendant imidazole moiety was replaced to improve selectivity for IGF-1R inhibition over cytochrome P450 (CYP). Synthesis and SAR of these compounds is presented.


Assuntos
Inibidores das Enzimas do Citocromo P-450 , Imidazóis/química , Imidazóis/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Animais , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/análise , Imidazóis/síntese química , Concentração Inibidora 50 , Relação Estrutura-Atividade
15.
17.
Bioorg Med Chem Lett ; 17(8): 2317-21, 2007 Apr 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17317169

RESUMO

The discovery and synthesis of 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2(1H)-one inhibitors of insulin-like growth factor 1-receptor (IGF-1R) are presented. Installing amine containing side chains at the 4-position of pyridone ring significantly improved the enzyme potency. SAR and biological activity of these compounds is presented.


Assuntos
Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Receptor IGF Tipo 1/antagonistas & inibidores , Benzimidazóis , Linhagem Celular , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Piridonas , Relação Estrutura-Atividade
18.
Bioorg Med Chem Lett ; 17(5): 1233-7, 2007 Mar 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17197177

RESUMO

We have recently identified BMS-345541 (1) as a highly selective and potent inhibitor of IKK-2 (IC50 = 0.30 microM), which however was considerably less potent against IKK-1 (IC50 = 4.0 microM). In order to further explore the SAR around the imidazoquinoxaline tricyclic structure of 1, we prepared a series of tetracyclic analogues (7, 13, and 18). The synthesis and biological activities of these potent IKK inhibitors are described.


Assuntos
Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/síntese química , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/farmacologia , Quinase I-kappa B/antagonistas & inibidores , Benzimidazóis/síntese química , Benzimidazóis/farmacologia , Linhagem Celular , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Quinazolinas/síntese química , Quinazolinas/farmacologia , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/farmacologia , Quinoxalinas/síntese química , Quinoxalinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por Substrato
20.
J Med Chem ; 48(18): 5639-43, 2005 Sep 08.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16134929
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