Your browser doesn't support javascript.
Mostrar: 20 | 50 | 100
Resultados 1 - 18 de 18
Filtrar
Mais filtros










Base de dados
Tipo de estudo
Intervalo de ano de publicação
1.
Bioorg Med Chem Lett ; 27(23): 5267-5271, 2017 12 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-29102228

RESUMO

Macrocyclic pyrrolobenzodiazepine dimers were designed and evaluated for use as antibody-drug conjugate payloads. Initial structure-activity exploration established that macrocyclization could increase the potency of PBD dimers compared with non-macrocyclic analogs. Further optimization overcame activity-limiting solubility issues, leading to compounds with highly potent (picomolar) activity against several cancer cell lines. High levels of in vitro potency and specificity were demonstrated with an anti-mesothelin conjugate.


Assuntos
Anticorpos/metabolismo , Antineoplásicos/farmacologia , Benzodiazepinas/farmacologia , Compostos Macrocíclicos/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Anticorpos/química , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Benzodiazepinas/síntese química , Benzodiazepinas/química , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Dimerização , Relação Dose-Resposta a Droga , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Compostos Macrocíclicos/síntese química , Compostos Macrocíclicos/química , Estrutura Molecular , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade
2.
ACS Med Chem Lett ; 6(7): 770-5, 2015 Jul 09.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-26191364

RESUMO

A series of dimeric macrocyclic compounds were prepared and evaluated as antagonists for inhibitor of apoptosis proteins. The most potent analogue 11, which binds to XIAP and c-IAP proteins with high affinity and induces caspase-3 activation and ultimately cell apoptosis, inhibits growth of human melanoma and colorectal cell lines at low nanomolar concentrations. Furthermore, compound 11 demonstrated significant antitumor activity in the A875 human melanoma xenograft model at doses as low as 2 mg/kg on a q3d schedule.

3.
J Med Chem ; 58(3): 1556-62, 2015 Feb 12.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-25584393

RESUMO

The prominent role of IAPs in controlling cell death and their overexpression in a variety of cancers has prompted the development of IAP antagonists as potential antitumor therapies. We describe the identification of a series of heterodimeric antagonists with highly potent antiproliferative activities in cIAP- and XIAP-dependent cell lines. Compounds 15 and 17 further demonstrate curative efficacy in human melanoma and lung cancer xenograft models and are promising candidates for advanced studies.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Descoberta de Drogas , Proteínas Inibidoras de Apoptose/antagonistas & inibidores , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Prolina/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Relação Dose-Resposta a Droga , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Camundongos , Estrutura Molecular , Neoplasias Experimentais/patologia , Prolina/síntese química , Prolina/química , Relação Estrutura-Atividade
4.
Bioorg Med Chem Lett ; 22(12): 3951-6, 2012 Jun 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22608393

RESUMO

5-Butyl-1,4-diphenyl pyrazole and 2-amino-5-chloro pyrimidine acylsulfonamides were developed as potent dual antagonists of Bcl-2 and Bcl-xL. Compounds were optimized for binding to the I88, L92, I95, and F99 pockets normally occupied by pro-apoptotic protein Bim. An X-ray crystal structure confirmed the proposed binding mode. Observation of cytochrome c release from isolated mitochondria in MV-411 cells provides further evidence of target inhibition. Compounds demonstrated submicromolar antiproliferative activity in Bcl-2/Bcl-xL dependent cell lines.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Pirazóis/síntese química , Pirimidinas/síntese química , Sulfonamidas/síntese química , Proteína X Associada a bcl-2/antagonistas & inibidores , Proteína bcl-X/antagonistas & inibidores , Antineoplásicos/farmacologia , Apoptose/efeitos dos fármacos , Proteínas Reguladoras de Apoptose/química , Proteínas Reguladoras de Apoptose/metabolismo , Proteína 11 Semelhante a Bcl-2 , Sítios de Ligação , Linhagem Celular Tumoral , Cristalografia por Raios X , Citocromos c/metabolismo , Humanos , Proteínas de Membrana/química , Proteínas de Membrana/metabolismo , Mitocôndrias/efeitos dos fármacos , Mitocôndrias/metabolismo , Modelos Moleculares , Ligação Proteica , Proteínas Proto-Oncogênicas/química , Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo , Pirazóis/farmacologia , Pirimidinas/farmacologia , Sulfonamidas/farmacologia , Proteína X Associada a bcl-2/química , Proteína X Associada a bcl-2/metabolismo , Proteína bcl-X/química , Proteína bcl-X/metabolismo
5.
6.
J Med Chem ; 52(5): 1251-4, 2009 Mar 12.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19260711

RESUMO

Substituted N-(4-(2-aminopyridin-4-yloxy)-3-fluoro-phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamides were identified as potent and selective Met kinase inhibitors. Substitution of the pyridine 3-position gave improved enzyme potency, while substitution of the pyridone 4-position led to improved aqueous solubility and kinase selectivity. Analogue 10 demonstrated complete tumor stasis in a Met-dependent GTL-16 human gastric carcinoma xenograft model following oral administration. Because of its excellent in vivo efficacy and favorable pharmacokinetic and preclinical safety profiles, 10 has been advanced into phase I clinical trials.


Assuntos
Aminopiridinas/síntese química , Antineoplásicos/síntese química , Di-Hidropiridinas/síntese química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/antagonistas & inibidores , Piridonas/síntese química , Administração Oral , Aminopiridinas/farmacocinética , Aminopiridinas/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/farmacocinética , Antineoplásicos/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Cristalografia por Raios X , Di-Hidropiridinas/farmacocinética , Di-Hidropiridinas/farmacologia , Cães , Humanos , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Piridonas/farmacocinética , Piridonas/farmacologia , Ratos , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
7.
Drug Metab Dispos ; 36(12): 2475-83, 2008 Dec.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18787055

RESUMO

5-Isopropyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine (BMS-645737) is a potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 antagonist. In this study, liquid chromatography/tandem mass spectrometry and NMR were used to investigate the biotransformation of BMS-645737 in vitro and in the cynomolgus monkey, dog, mouse, and rat. Metabolic pathways for BMS-645737 included multistep processes involving both oxidation and conjugation reactions. For example, the 2-methyl-1H-pyrrolo moiety underwent cytochrome P450-catalyzed hydroxylation followed by oxidation to a carboxylic acid and then conjugation with taurine. Alternatively, the 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl moiety was metabolized by hydroxylation and then conjugation with sulfate. The pyridin-5-yl group underwent direct glucuronidation in hepatocytes (dog, monkey, human) and conjugation with N-acetylglucosamine in the monkey. Conjugation with glutathione and processing along the mercapturic acid pathway was a minor metabolic pathway in vivo, although BMS-645737 did not form conjugates in the presence of glutathione-supplemented liver microsomes. Other minor biotransformation pathways included oxidative dehydrogenation, dihydroxylation, and hydrolytic opening of the oxadiazole ring followed by either deacetylation or hydrolysis of the resulting diacyl hydrazide. Whereas previous studies have shown the formation of N-acetylglucosamine conjugates of alcohols, arylamines, and other small molecules, this report describes the biotransformation of a heterocyclic aromatic amine via direct conjugation with N-acetylglucosamine.


Assuntos
Acetilglucosamina/metabolismo , Pirróis/metabolismo , Triazinas/metabolismo , Animais , Bile/metabolismo , Biotransformação , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/genética , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/metabolismo , Cães , Glicosilação , Hepatócitos/metabolismo , Humanos , Hidroxilação , Macaca fascicularis , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Redes e Vias Metabólicas , Camundongos , Camundongos Endogâmicos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Pirróis/química , Pirróis/farmacocinética , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Proteínas Recombinantes/metabolismo , Espectrometria de Massas em Tandem , Triazinas/química , Triazinas/farmacocinética , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores
8.
J Med Chem ; 51(17): 5330-41, 2008 Sep 11.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18690676

RESUMO

Conformationally constrained 2-pyridone analogue 2 is a potent Met kinase inhibitor with an IC50 value of 1.8 nM. Further SAR of the 2-pyridone based inhibitors of Met kinase led to potent 4-pyridone and pyridine N-oxide inhibitors such as 3 and 4. The X-ray crystallographic data of the inhibitor 2 bound to the ATP binding site of Met kinase protein provided insight into the binding modes of these inhibitors, and the SAR of this series of analogues was rationalized. Many of these analogues showed potent antiproliferative activities against the Met dependent GTL-16 gastric carcinoma cell line. Compound 2 also inhibited Flt-3 and VEGFR-2 kinases with IC50 values of 4 and 27 nM, respectively. It possesses a favorable pharmacokinetic profile in mice and demonstrates significant in vivo antitumor activity in the GTL-16 human gastric carcinoma xenograft model.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Fosfotransferases/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas/antagonistas & inibidores , Piridonas/farmacologia , Receptores de Fatores de Crescimento/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met , Piridonas/síntese química , Relação Estrutura-Atividade , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Tirosina Quinase 3 Semelhante a fms/antagonistas & inibidores
9.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(11): 3224-9, 2008 Jun 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18479916

RESUMO

A series of acylurea analogs derived from pyrrolopyridine and aminopyridine scaffolds were identified as potent inhibitors of Met kinase activity. The SAR at various positions of the two kinase scaffolds was investigated. These studies led to the discovery of compounds 3b and 20b, which demonstrated favorable pharmacokinetic properties in mice and significant antitumor activity in a human gastric carcinoma xenograft model.


Assuntos
Aminopiridinas/síntese química , Aminopiridinas/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/antagonistas & inibidores , Pirróis/síntese química , Pirróis/farmacologia , Ureia/síntese química , Ureia/farmacologia , Aminopiridinas/química , Animais , Humanos , Camundongos , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Pirróis/química , Neoplasias Gástricas/induzido quimicamente , Neoplasias Gástricas/patologia , Relação Estrutura-Atividade , Ureia/análogos & derivados , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
10.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(9): 2985-9, 2008 May 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18395443

RESUMO

We report herein a series of substituted N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amines as inhibitors of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase. Through structure-activity relationship studies, biochemical potency, pharmacokinetics, and kinase selectivity were optimized to afford BMS-645737 (13), a compound with good preclinical in vivo activity against human tumor xenograft models.


Assuntos
Inibidores da Angiogênese/farmacologia , Desenho de Drogas , Proteínas Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Pirróis/farmacologia , Triazinas/farmacologia , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Inibidores da Angiogênese/síntese química , Animais , Linhagem Celular , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A , Canal de Potássio ERG1 , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/antagonistas & inibidores , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Pirróis/síntese química , Relação Estrutura-Atividade , Triazinas/síntese química , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
11.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(6): 1945-51, 2008 Mar 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18289854

RESUMO

An amide library derived from the pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine scaffold led to the identification of modest inhibitors of Met kinase activity. Introduction of polar side chains at C-6 of the pyrrolotriazine core provided significant improvements in in vitro potency. The amide moiety could be replaced with acylurea and malonamide substituents to give compounds with improved potency in the Met-driven GTL-16 human gastric carcinoma cell line. Acylurea pyrrolotriazines with substitution at C-5 demonstrated single digit nanomolar kinase activity. X-ray crystallography revealed that the C-5 substituted pyrrolotriazines bind to the Met kinase domain in an ATP-competitive manner.


Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas/antagonistas & inibidores , Pirróis/química , Receptores Proteína Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Receptores de Fatores de Crescimento/antagonistas & inibidores , Neoplasias Gástricas/tratamento farmacológico , Triazinas/química , Animais , Células CACO-2/efeitos dos fármacos , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Células Cultivadas/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/antagonistas & inibidores , Glutationa Transferase/antagonistas & inibidores , Hepatócitos/efeitos dos fármacos , Hepatócitos/metabolismo , Humanos , Camundongos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Estrutura Molecular , Conformação Proteica , Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met , Receptores Proteína Tirosina Quinases/metabolismo , Receptores de Fatores de Crescimento/metabolismo , Neoplasias Gástricas/sangue , Neoplasias Gástricas/enzimologia , Relação Estrutura-Atividade
12.
J Med Chem ; 51(6): 1976-80, 2008 Mar 27.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18288793

RESUMO

A series of amino acid ester prodrugs of the dual VEGFR-2/FGFR-1 kinase inhibitor 1 (BMS-540215) was prepared in an effort to improve the aqueous solubility and oral bioavailability of the parent compound. These prodrugs were evaluated for their ability to liberate parent drug 1 in in vitro and in vivo systems. The l-alanine prodrug 8 (also known as brivanib alaninate/BMS-582664) was selected as a development candidate and is presently in phase II clinical trials.


Assuntos
Carcinoma/tratamento farmacológico , Neoplasias Pulmonares/tratamento farmacológico , Pró-Fármacos/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Receptor Tipo 1 de Fator de Crescimento de Fibroblastos/antagonistas & inibidores , Triazinas/farmacologia , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Alanina/análogos & derivados , Animais , Disponibilidade Biológica , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Ensaios Clínicos Fase II como Assunto , Desenho de Drogas , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Intestinos/efeitos dos fármacos , Fígado/efeitos dos fármacos , Camundongos , Microssomos/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Pró-Fármacos/síntese química , Pró-Fármacos/química , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Solubilidade , Estereoisomerismo , Triazinas/síntese química , Triazinas/química , Água/química , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
13.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(4): 1354-8, 2008 Feb 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18221875

RESUMO

Introduction of the 2,4-difluoro-5-(cyclopropylcarbamoyl)phenylamino group at the C-4 position of the pyrrolo[2,1-f][1,2,4] triazine scaffold led to the discovery of a novel sub-series of inhibitors of VEGFR-2 kinase activity. Subsequent SAR studies on the 1,3,5-oxadiazole ring appended to the C-6 position of this new sub-family of pyrrolotriazines resulted in the identification of low nanomolar inhibitors of VEGFR-2. Antitumor efficacy was observed with compound 37 against L2987 human lung carcinoma xenografts in athymic mice.


Assuntos
Ciclopropanos/química , Ciclopropanos/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Triazinas/química , Triazinas/farmacologia , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Animais , Linhagem Celular Tumoral , Ciclopropanos/síntese química , Inibidores das Enzimas do Citocromo P-450 , Células Endoteliais/citologia , Células Endoteliais/efeitos dos fármacos , Humanos , Neoplasias Pulmonares/tratamento farmacológico , Camundongos , Camundongos Nus , Oxidiazóis/síntese química , Oxidiazóis/química , Oxidiazóis/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Pirróis/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Triazinas/síntese química , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
14.
J Med Chem ; 49(7): 2143-6, 2006 Apr 06.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16570908

RESUMO

A series of substituted 4-(4-fluoro-1H-indol-5-yloxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-based inhibitors of vascular endothelial growth factor receptor-2 kinase is reported. Structure-activity relationship studies revealed that a methyl group at the 5-position and a substituted alkoxy group at the 6-position of the pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine core gave potent compounds. Biochemical potency, kinase selectivity, and pharmacokinetics of the series were optimized and in vitro safety liabilities were minimized to afford BMS-540215 (12), which demonstrated robust preclinical in vivo activity in human tumor xenograft models. The l-alanine prodrug of 12, BMS-582664 (21), is currently under evaluation in clinical trials for the treatment of solid tumors.


Assuntos
Alanina/análogos & derivados , Inibidores da Angiogênese/síntese química , Pirróis/síntese química , Triazinas/síntese química , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Alanina/síntese química , Alanina/farmacocinética , Alanina/farmacologia , Inibidores da Angiogênese/farmacocinética , Inibidores da Angiogênese/farmacologia , Animais , Linhagem Celular Tumoral , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Camundongos Nus , Transplante de Neoplasias , Pró-Fármacos/síntese química , Pró-Fármacos/farmacocinética , Pró-Fármacos/farmacologia , Pirróis/farmacocinética , Pirróis/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Transplante Heterólogo , Triazinas/farmacocinética , Triazinas/farmacologia
16.
Bioorg Med Chem Lett ; 15(2): 271-6, 2005 Jan 17.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15603938

RESUMO

A novel series of isoindoledione based compounds were identified as potent antagonists of the androgen receptor (AR). Co-crystallization of members of this family of inhibitors was successfully accomplished with the T877A AR LBD. A working model of how this class of compounds functions to antagonize the AR was created. Based on this model, it was proposed that expanding the bicyclic portion of the molecule should result in analogs which function as effective antagonists against a variety of AR isoforms. In contrast to what was predicted by the model, SAR around this new series was dictated by the aniline portion rather than the bicyclic portion of the molecule.


Assuntos
Antagonistas de Androgênios/síntese química , Indóis/química , Antagonistas de Androgênios/farmacologia , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/síntese química , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/farmacologia , Indóis/farmacologia , Isoformas de Proteínas , Receptores Androgênicos/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Células Tumorais Cultivadas
17.
Bioorg Med Chem Lett ; 15(2): 389-93, 2005 Jan 17.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15603960

RESUMO

A novel series of isoindoledione based compounds were identified as potent antagonists of the androgen receptor (AR). SAR around this series revealed dramatic differences in binding and function in mutant variants (MT) of the AR as compared to the wild type (WT) receptor. Optimization of the aniline portion revealed substitution patterns, which yielded potent antagonist activity against the WT AR as well as the MT AR found in the LNCaP and PCa2b human prostate tumor cell lines.


Assuntos
Antagonistas de Androgênios/farmacologia , Antagonistas de Receptores de Andrógenos , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/química , Indóis/química , Animais , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Masculino , Mutação , Neoplasias da Próstata/metabolismo , Receptores Androgênicos/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Células Tumorais Cultivadas
SELEÇÃO DE REFERÊNCIAS
DETALHE DA PESQUISA