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1.
Fortschr Neurol Psychiatr ; 87(12): 703-710, 2019 Dec.
Artigo em Alemão | MEDLINE | ID: mdl-31847032

RESUMO

With Nusinersen, a first causative treatment for 5q-associated spinal muscular atrophy (SMA) has been available in Europe since 2017. Real-world data from neuromuscular clinical centers in Germany increasingly show a therapeutic benefit of nusinersen also in adult SMA patients of both sexes: in many cases, relevant improvements in or at least a stabilization of motor functions are achieved, potentially leading to enhanced autonomy in activities of daily life and to improved quality of living. Even in patients with severe spinal deformities, intrathecal application is usually feasible and safe using imaging modalities. Regular systematic evaluation of the motor status with validated instruments is crucial for adequate monitoring of the therapeutic effects. The documentation in SMA registries enables systematic development of a database for further development of this novel treatment paradigm. Relevant aspects of this novel therapeutic principle were discussed at an experts conference in Frankfurt / Main in February 2019.


Assuntos
Atrofia Muscular Espinal , Oligonucleotídeos , Adulto , Feminino , Alemanha , Humanos , Masculino , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Oligonucleotídeos/uso terapêutico
2.
Buenos Aires; CONETEC; nov. 2019. tab.
Não convencional em Espanhol | BRISA/RedTESA | ID: biblio-1025032

RESUMO

INTRODUCCIÓN: La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular hereditaria caracterizada por la afectación de las células del asta anterior de la médula espinal (neuronas motoras), que cursa con debilidad proximal simétrica y atrofia progresiva de los grupos musculares. Es una patología poco frecuente, altamente discapacitante y con elevada mortalidad en sus formas más graves. Tiene una incidencia aproximada de 1 cada 6.000/10.000 nacidos vivos, y constituye la principal causa de mortalidad infantil por una enfermedad genética. Actualmente, no existe un tratamiento curativo para la AME; sólo se dispone de tratamiento sintomático para retrasar la progresión de la enfermedad y sus efectos discapacitantes, y tratamiento de sostén nutricional, ventilatorio y neuromuscular para mitigar sus complicaciones. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y políticas de cobertura de nusinersen para el tratamiento de la atrofia muscular espinal y el impacto presupuestario de su potencial inclusión en la cobertura del sistema de salud. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Nusinersen (ISIS-SMNRx o ISIS 396443, SPINRAZANR) es un oligonucleótido antisentido, diseñado para alterar el empalme de ARN mensajero del gen SMN2 y aumentar la síntesis de proteína SMN funcional compensando así la ausencia de proteína SMN protectora, causada por el defecto en el gen SMN1, y la consecuente atrofia muscular. Se encuentra aprobado por FDA (Food and Drug Administration) y EMA (European Medicines Agency) para el tratamiento de AME6. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes palabras claves: nusinersen (all) OR spinraza (all). Se exploraron las siguientes bases de datos: PubMed, Cochrane Library, Biblioteca Virtual en Salud, Biblioteca Central de Medicina (RIMA), Epistemonikos, Tripdatabase, Lilacs, NICE, National Guidelines Clearinghouse, Scielo, Clinical Trials, Orphanet. También se realizó búsqueda manual. Se encontraron 5 estudios8­12, todos ellos financiados por el productor de la tecnología, de los cuales se seleccionaron 2 estudios de fase 3.8,9 Se consideraron además documentos de aprobación de FDA13, EMA14y NHS15.Se revisó información aportada por el fabricante, que solicitó un registro especial. RESULTADOS: Existe evidencia de que el nusinersen para AME tipo I disminuye la mortalidad y el requerimiento de asistencia ventilatoria mecánica, así como también mejora la función motora permitiendo el desarrollo y la adquisición de ciertas habilidades (por ejemplo sentarse, permanecer de pie o caminar) hasta por lo menos los 13 meses de observación. Por otro lado, si bien existe evidencia sobre el uso de nusinersen en pacientes con AME tipo II que muestra una mejora en la función motora a los 15 meses de tratamiento, no se encontró evidencia sobre efectos en la mortalidad, el requerimiento de asistencia ventilatoria mecánica o la calidad de vida. No se encontró evidencia sobre el uso de nusinersen en pacientes con AME de inicio luego de los 20 meses de edad (la mayoría de los pacientes con diagnóstico de AME tipo III y todos los tipo IV). La incidencia global de Efectos Adversos (EAs) resultó similar en los grupos nusinersen y control, al igual que los EAs moderados o graves. Sin embargo, una comunicación de julio de 2018 del productor de la tecnología revela que se han notificado casos de hidrocefalia comunicante no asociada a meningitis ni a hemorragia en pacientes tratados con nusinersen. Varios de estos pacientes fueron tratados mediante la colocación de una Válvula de Derivación Ventriculoperitoneal (VDVP). La eficacia o riesgos de nusinersen tras la implantación de una VDVP se desconocen. No hay información fehaciente más allá del seguimiento publicado y a largo plazo. CONCLUSIONES: Existe evidencia proveniente de un único ensayo clínico aleatorizado con seguimiento a 13 meses que muestra que nusinersen para pacientes con Atrofia Muscular Espinal tipo I disminuye la mortalidad y el requerimiento de asistencia ventilatoria mecánica, así como también mejora la función motora permitiendo el desarrollo y la adquisición de ciertas habilidades (sentarse, permanecer de pie, caminar). Existe evidencia proveniente de un único ensayo clínico sobre la utilización de nusinersen en pacientes con Atrofia Muscular Espinal tipo II, que muestra una mejora en la función motora a los 15 meses de tratamiento en el subgrupo de pacientes con edad de comienzo menor a los 20 meses, aunque no se encontró evidencia sobre efectos en la mortalidad, el requerimiento de asistencia ventilatoria mecánica o la calidad de vida. No se encontró evidencia sobre el uso de nusinersen en pacientes con Atrofia Muscular Espinal de inicio luego de los 20 meses de edad (la mayoría de los AME tipo III y todos los tipo IV).


Assuntos
Humanos , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Oligonucleotídeos Antissenso/uso terapêutico , Avaliação da Tecnologia Biomédica , Análise Custo-Eficiência
4.
Muscle Nerve ; 60(4): 409-414, 2019 10.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-31298747

RESUMO

INTRODUCTION: Ambulatory individuals with spinal muscular atrophy (SMA) experience muscle weakness, gait impairments, and fatigue that affect their walking ability. Improvements have been observed in motor function in children treated with nusinersen, but its impact on fatigue has not been studied. METHODS: Post hoc analyses were used to examine changes in 6-minute walk test (6MWT) distance and fatigue in children and adolescents with SMA type II and III who received their first dose of nusinersen in the phase Ib/IIa, open-label CS2 study and were ambulatory during CS2 or the extension study, CS12. RESULTS: Fourteen children performed the 6MWT. Median (25th, 75th percentile) distance walked increased over time by 98.0 (62.0, 135.0) meters at day 1050, whereas median fatigue changed by -3.8% (-19.7%, 1.4%). DISCUSSION: These results support previous studies demonstrating clinically meaningful effects of nusinersen on motor function in children and adolescents with later-onset SMA.


Assuntos
Fadiga/fisiopatologia , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Oligonucleotídeos/uso terapêutico , Adolescente , Criança , Pré-Escolar , Fadiga/etiologia , Feminino , Humanos , Lactente , Masculino , Atrofia Muscular Espinal/complicações , Atrofia Muscular Espinal/fisiopatologia , Teste de Caminhada
5.
J Pediatr Orthop B ; 28(4): 393-396, 2019 Jul.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30932967

RESUMO

This study describes a new procedure for a safer and easier access for the intrathecal injection of the recently approved nusinersen therapy in spinal muscular atrophy. This therapy changed the natural history of the disease, but, to date, scoliosis surgery was an excluding criteria for nusinersen therapy. The bone mass, due to the posterior spinal fusion of the scoliosis surgery, prevents the needle for the nusinersen administration from intervertebral access. This is a single-center, single-surgeon case series descriptive study. A laminotomy at the L3-L4 level was performed to provide safer access for the intrathecal injection. The procedure was carried out during the scoliosis surgery in patients who underwent posterior spinal fusion (PSF) after the nusinersen therapy was introduced, whereas for those who underwent PSF earlier, a second procedure was necessary to perform a laminotomy. A fat grafting was used to prevent bone overgrowth in the laminotomy. Markers were applied as radiographic references for the intrathecal injection. Five patients were enrolled, four females and one male. The mean age of the patients was 11 years. Three patients underwent PSF before the introduction of the nusinersen therapy. Two patients underwent PSF after the nusinersen therapy was available. All of them underwent a laminotomy with a fat grafting at the L3-L4 laminotomy level and received nusinersen therapy without complications. The procedure described is simple and effective in providing safe intrathecal access to make these patients eligible for such important therapy.


Assuntos
Injeções Espinhais/métodos , Vértebras Lombares/cirurgia , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Atrofia Muscular Espinal/cirurgia , Escoliose/cirurgia , Fusão Vertebral/métodos , Adolescente , Criança , Feminino , Seguimentos , Humanos , Laminectomia/métodos , Masculino , Atrofia Muscular Espinal/complicações , Oligonucleotídeos/uso terapêutico , Radiografia , Escoliose/complicações , Escoliose/tratamento farmacológico
6.
Brasília; CONITEC; abr. 2019. graf, ilus, tab.
Não convencional em Português | BRISA/RedTESA | ID: biblio-1024265

RESUMO

INTRODUÇÃO: As Atrofias Musculares Espinhais são um grupo de doenças neuromusculares hereditárias autossômicas recessivas caracterizadas pela degeneração dos neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, resultando em fraqueza muscular progressiva. Com um diagnóstico difícil e geralmente determinada por sinais clínicos, a doença é caracterizada por prejudicar os movimentos voluntários mais simples, como sustentar a cabeça, sentar ou andar. A AME é dividida em quatro tipos, sendo o primeiro de maior gravidade e o último, menos agressivo, com manifestação tardia e perda de função motora gradativa. TECNOLOGIA: Nusinersena. PERGUNTA: Nusinersena é eficaz e seguro para o tratamento de pacientes com diagnóstico de AME 5q quando comparado ao placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Dois ensaios clínicos randomizados (ECR), um estudo de extensão e seis relatos de coorte foram encontrados. Dos ECR, um avaliou o uso de nusinersena em pacientes com AME de início precoce (ou tipo 1) e o outro AME de início tardio. O ECR avaliando AME 5q tipo 1 encontrou diferenças estatisticamente significantes entre o grupo em uso do medicamento e o controle na melhora do escore HINE 2, sobrevida livre de evento, CHOP INTEND e morte. Já para os desfechos proporção de pacientes que passaram a requerer ventilação mecânica e incidência de eventos adversos (EA) não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos. Pacientes com menor tempo de duração da doença tiveram melhores resultados com o uso do nusinersena em relação à mortalidade e uso de ventilação mecânica. O outro ECR, de pacientes com AME 5q de início tardio, avaliou o ganho motor pela escala HFMSE, sendo maior no grupo nusinersena quando comparado ao controle. Os desfechos secundários não apresentaram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos, assim como a segurança. Os estudos avaliando a efetividade correspondiam a relatos de Programas de Acesso Expandido de cinco países, para AME 5q tipo 1. Observou-se maior benefício com nusinersena no escore CHOP INTEND nas crianças que iniciaram o tratamento até os sete meses de idade. Quanto ao HINE 2, os pacientes atingiram uma melhora variando de 1,26 a 1,5 após o período de uso do nusinersena. Em relação à função respiratória, 10 a 18% dos pacientes em tratamento passaram a necessitar de suporte ventilatório. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Uma análise de custo-utilidade foi realizada para os dois tipos considerados no relatório: AME 5q de início precoce e AME 5q de início tardio. Para AME 5q de início precoce a RCEI calculada considerando qualidade de vida (QV) de pacientes e cuidadores foi de R$749.276,00 por ano de vida ajustado a qualidade (QALY) ganho e de R$ 1.023.351,00 por QALY, computando apenas QV de pacientes. Já a de início tardio apresentou RCEI de pacientes e cuidadores de R$ 410.783,00 por QALY ganho e de R$ 841.859,00 por QALY computando apenas a QV de pacientes. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Estima-se um gasto de R$122,6 a R$217,1 milhões no primeiro ano após a incorporação de nusinersena. No quinto ano, o impacto financeiro para o SUS pode variar entre R$ 359,3 e R$ 456,8 milhões. Considerando o total acumulado em cinco anos, prevê-se uma variação de R$ 1,2 a mais de R$ 1,6 bilhão. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O nusinersena apresenta resultados de eficácia e segurança plausíveis para o tratamento de indivíduos com AME 5q tipo I. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes em sua 75ª reunião ordinária, no dia 14 de março de 2019, indicaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS do nusinersena para o tratamento da AME 5q tipo I com os seguintes condicionantes: para pacientes com menos de 7 meses de vida, com início de tratamento até 13 semanas após o diagnóstico e com diagnóstico genético confirmatório; atendimento em centros de referência com a disponibilização de cuidados multidisciplinares; protocolo clínico e diretrizes terapêuticas (com estabelecimento de critérios de inclusão, exclusão e interrupção); avaliação da efetividade clínica; reavaliação pela CONITEC em 3 anos; e doação pela empresa fabricante das 3 primeiras doses do tratamento de cada paciente. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 12 foi realizada entre os dias 19/03/2019 e 28/03/20119. Foram recebidas 41.787 contribuições, sendo 494 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 41.293 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das contribuições sobre experiência e opinião, 1.621 foram contrárias (800 parcialmente contrárias e 821 totalmente contrárias) e 39.672 a favor (26.767 parcialmente, 12.905 totalmente) da recomendação preliminar da CONITEC. Já em relação às contribuições técnicas, foram recebidas 40 contribuições contrárias (28 totalmente contrárias e 12 parcialmente contrárias) e 454 contribuições favoráveis (110 totalmente favoráveis e 344 parcialmente favoráveis) à recomendação preliminar da CONITEC. Apesar do grande volume de contribuições recebidas, não foram identificadas novas evidências que alterassem o sentido da recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, no dia 04 de abril de 2019, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação no SUS do nusinersena para AME 5q tipo I, para pacientes com diagnóstico genético confirmatório que não estejam em ventilação mecânica invasiva permanente contínua (24 horas por dia). O atendimento dos pacientes deverá ser realizado em centros de referência com a disponibilização de cuidados multidisciplinares, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (com estabelecimento de critérios de inclusão, exclusão e interrupção); avaliação da efetividade clínica; reavaliação pela CONITEC em 3 anos e negociação de preço com a empresa fabricante do medicamento. A CONITEC informa que caso sejam apresentadas evidências adicionais sobre eficácia, efetividade e segurança do nusinersena para tratamento dos tipos II e III de AME 5q, o tema poderá ser reavaliado. DECISÃO: Incorporar o nusinersena para atrofia muscular espinhal (AME) 5q tipo I, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 24, publicada no Diário Oficial da União nº 79, seção 1, página 52, em 25 de abril de 2019.


Assuntos
Humanos , Placebos/uso terapêutico , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Oligonucleotídeos Antissenso/uso terapêutico , Avaliação da Tecnologia Biomédica , Sistema Único de Saúde , Brasil , Análise Custo-Benefício/economia
7.
Neuroradiology ; 61(5): 565-574, 2019 May.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30868184

RESUMO

PURPOSE: To examine diagnostic reference levels (DRL) and achievable doses (AD) of image-guided and size-specific dose estimates (SSDE) and organ and effective doses of CT-guided intrathecal nusinersen administration to adult patients with spinal muscular atrophy (SMA). METHODS: This study involved a total of 60 image-guided intrathecal nusinersen treatments between August 2017 and June 2018. Patient cohort comprised 14 adult patients with the following SMA types: type 2 (n = 9) and type 3 (n = 5) with a mean age of 33.6 years (age range 25-57 years). DRL, AD, SSDE, organ, and effective doses were assessed with a dose-monitoring program based on the Monte Carlo simulation techniques. RESULTS: DRL and AD for computed tomography are summarised as follows: in terms of CT-dose index (CTDIvol), DRL 56.4 mGy and AD 36.7 mGy; in terms of dose-length product (DLP), DRL 233.1 mGy cm and AD 120.1 mGy cm. DRL and AD for fluoroscopic guidance were distributed as follows: in terms of dose-area product (DAP), DRL 239.1 µGy m2 and AD 135.2 mGy cm2. Mean SSDE was 9.2 mGy. Mean effective dose of the CT-guided injections was 2.5 mSv (median 2.0 mSv, IQR 1.3-3.2 mSv). Highest organ doses in the primary beam of radiation were the small intestine 12.9 mSv, large intestine 9.5 mSv, and ovaries 3.6 mSv. CONCLUSION: Radiation exposure of SMA patients measured as DRLs is generally not higher compared with patients without SMA despite severe anatomical hazards. Dose monitoring data may allow clinicians to stratify radiation risk, identify organs at risk, and adopt measures for specific radiation dose reduction.


Assuntos
Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Oligonucleotídeos/administração & dosagem , Radiografia Intervencionista/métodos , Tomografia Computadorizada por Raios X/métodos , Adulto , Feminino , Humanos , Injeções Espinhais , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Método de Monte Carlo , Exposição à Radiação
8.
Prog Med Chem ; 58: 119-156, 2019.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30879473

RESUMO

Targeting RNA drastically expands our target space to therapeutically modulate numerous cellular processes implicated in human diseases. Of particular interest, drugging pre-mRNA splicing appears a very viable strategy; to control levels of splicing product by promoting the inclusion or exclusion of exons. After describing the concept of "splicing modulation", this chapter will cover the outstanding progress achieved in this field, by highlighting the breakthrough accomplished recently for the treatment of spinal muscular atrophy using two therapeutic modalities: splice switching oligonucleotides and small molecules. This review discusses the vital but feasible requirement for such drugs to deliver selectivity, and critical safety aspects are highlighted. Transformational medicines such as those developed to treat SMA are likely just the beginning of this story.


Assuntos
Atrofia Muscular Espinal/patologia , Compostos Azo/química , Compostos Azo/uso terapêutico , Descoberta de Drogas , Fluorbenzenos/química , Fluorbenzenos/uso terapêutico , Humanos , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Atrofia Muscular Espinal/genética , Oligonucleotídeos/metabolismo , Oligonucleotídeos/uso terapêutico , Pirimidinas/química , Pirimidinas/uso terapêutico , Processamento de RNA , Proteínas do Complexo SMN/genética , Proteínas do Complexo SMN/metabolismo
9.
NeuroRehabilitation ; 44(1): 79-84, 2019.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30741700

RESUMO

BACKGROUND: Trunk alignment is thought to contribute to neck function. However, this common assumption is not clear in patients with Parkinson's disease (PwPD) suffering from different postural deformities such as: Pisa syndrome (PS), Camptocormia & Antecollis (C&A). OBJECTIVES: to investigate the effect of different postural deformities including PS and C&A on neck function and pain in patient (PwPD). METHODS: Forty-five participants belonging to three groups: 15 PD patients without postural disorders (PD), 15 with PS, and 15 with C&A. The function, disability and pain were assessed by Neck Disability Index (NDI), and Brief Pain Inventory (BPI) which used to assess the pain severity (BPI-PS) and Pain Interference (BPI-PI). All groups completed clinical assessments by the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), Modified Hoenh & Yahr (mH&Y) staging and the Levodopa Equivalent Daily Dose (LEDD). RESULTS: PD group compared with PS and C&A groups showed differences in NDI, BPI-PS, BPI-PI, LEDD and mH&Y staging (P < 0.001), but no differences found in PD duration, UPDRS-II and III in the same groups. Moreover, no differences were observed between PS and C&A groups in the mentioned scales. DISCUSSION AND CONCLUSION: These results demonstrated that PS and C&A are associated with severe impairment of neck functions, and pain in PwPD.


Assuntos
Cervicalgia/fisiopatologia , Doença de Parkinson/fisiopatologia , Equilíbrio Postural/fisiologia , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Estudos Transversais , Pessoas com Deficiência , Feminino , Humanos , Levodopa/uso terapêutico , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Atrofia Muscular Espinal/epidemiologia , Atrofia Muscular Espinal/fisiopatologia , Cervicalgia/diagnóstico , Cervicalgia/epidemiologia , Dor/tratamento farmacológico , Dor/epidemiologia , Dor/fisiopatologia , Doença de Parkinson/tratamento farmacológico , Doença de Parkinson/epidemiologia , Projetos Piloto , Curvaturas da Coluna Vertebral/tratamento farmacológico , Curvaturas da Coluna Vertebral/epidemiologia , Curvaturas da Coluna Vertebral/fisiopatologia
10.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30783552

RESUMO

Background: Camptocormia is defined as forward flexion of the spine that manifests during walking and standing and disappears in recumbent position. The various etiologies include idiopathic Parkinson's disease, multiple system atrophy, myopathies, degenerative joint disease, and drugs. Case Report: A 67-year-old diabetic female presented with bradykinesia and camptocormia that started 1 year prior to presentation. Evaluation revealed levosulpiride, a dopamine receptor blocker commonly used for dyspepsia, to be the culprit. Discussion: It is well known that dopamine receptor blockers cause parkinsonism and tardive syndromes. We report a rare and unusual presentation of camptocormia attributed to this commonly used gastrointestinal drug in the Asian population.


Assuntos
Antagonistas de Dopamina/efeitos adversos , Atrofia Muscular Espinal/diagnóstico , Atrofia Muscular Espinal/etiologia , Transtornos Parkinsonianos/diagnóstico , Transtornos Parkinsonianos/etiologia , Curvaturas da Coluna Vertebral/diagnóstico , Curvaturas da Coluna Vertebral/etiologia , Sulpirida/análogos & derivados , Idoso , Encéfalo/diagnóstico por imagem , Complicações do Diabetes , Diagnóstico Diferencial , Dispepsia/tratamento farmacológico , Feminino , Humanos , Atrofia Muscular Espinal/diagnóstico por imagem , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Transtornos Parkinsonianos/diagnóstico por imagem , Transtornos Parkinsonianos/tratamento farmacológico , Curvaturas da Coluna Vertebral/diagnóstico por imagem , Curvaturas da Coluna Vertebral/tratamento farmacológico , Sulpirida/efeitos adversos
11.
Dev Med Child Neurol ; 61(1): 19-24, 2019 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30221755

RESUMO

Spinal muscular atrophy (SMA) is a recessive disorder caused by a mutation in the survival motor neuron 1 gene (SMN1); it affects 1 in 11 000 newborn infants. The most severe and most common form, type 1 SMA, is associated with early mortality in most cases and severe disability in survivors. Nusinersen, an antisense oligonucleotide, promotes production of full-length protein from the pseudogene SMN2. Nusinersen treatment prolongs survival of patients with type 1 SMA and allows motor milestone acquisition. Patients with type 2 SMA also show progress on different motor scales after nusinersen treatment. Nusinersen was recently approved by the European Medicines Agency and the US Food and Drug Administration; it is now reimbursed in several European countries and in the USA. In Australia, the transition from expanded access programme to commercial availability is coming soon. In New Zealand, an expanded access programme is opened, and in Canada price negotiation for the treatment is in progress. In this review we exemplify the clinical benefit of nusinersen in subgroups of patients with SMA. Nusinersen represents the first efficacious marked approved drug in type 1 and type 2 SMA. Different knowledge gaps, such as results in older patients, in patients with permanent ventilation, in patients with neonatal forms, or in patients after spinal fusion, still need to be addressed. WHAT THIS PAPER ADDS: Identifies gaps in knowledge about the efficacy of nusinersen in broader populations of patients with spinal muscular atrophy. Identifies open questions in populations of patients where proof of efficacy is available.


Assuntos
Fármacos do Sistema Nervoso Central/uso terapêutico , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Oligonucleotídeos/uso terapêutico , Animais , Fármacos do Sistema Nervoso Central/economia , Aprovação de Drogas , Humanos , Atrofia Muscular Espinal/economia , Oligonucleotídeos/economia
12.
Neurol Sci ; 40(2): 327-332, 2019 Feb.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30430317

RESUMO

Nusinsersen is now available in Italy for all SMA types. We describe the experience with intrathecal treatment with nusinersen in 50 patients with SMA at the NEMO Center (NEuroMuscular Omniservice Clinical Center) in Milan, a neuromuscular patient-centered clinic hosted within Niguarda Hospital, a National Public General Hospital. Our results indicate that the pathway of care described outweighs the burden due to the repeated intrathecal injections. Irrespective of age and severity, the treatment is feasible, accessible, and replicable provided that there is a multidisciplinary team having experience and training in SMA.


Assuntos
Prestação Integrada de Cuidados de Saúde , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Fármacos Neuroprotetores/administração & dosagem , Oligonucleotídeos/administração & dosagem , Adolescente , Criança , Pré-Escolar , Prestação Integrada de Cuidados de Saúde/métodos , Família , Geografia Médica , Humanos , Lactente , Injeções Espinhais , Atrofia Muscular Espinal/complicações , Atrofia Muscular Espinal/diagnóstico , Fármacos Neuroprotetores/efeitos adversos , Oligonucleotídeos/efeitos adversos , Equipe de Assistência ao Paciente , Pacientes Desistentes do Tratamento , Escoliose/complicações , Escoliose/diagnóstico por imagem , Punção Espinal , Coluna Vertebral/diagnóstico por imagem
13.
Br J Clin Pharmacol ; 85(1): 181-193, 2019 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30302786

RESUMO

AIMS: Risdiplam (RG7916, RO7034067) is an orally administered, centrally and peripherally distributed, survival of motor neuron 2 (SMN2) mRNA splicing modifier for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA). The objectives of this entry-into-human study were to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics of risdiplam, and the effect of the strong CYP3A inhibitor itraconazole on the PK of risdiplam in healthy male volunteers. METHODS: Part 1 had a randomized, double-blind, adaptive design with 25 subjects receiving single ascending oral doses of risdiplam (ranging from 0.6-18.0 mg, n = 18) or placebo (n = 7). A Bayesian framework was applied to estimate risdiplam's effect on SMN2 mRNA. The effect of multiple doses of itraconazole on the PK of risdiplam was also assessed using a two-period cross-over design (n = 8). RESULTS: Risdiplam in the fasted or fed state was well tolerated. Risdiplam exhibited linear PK over the dose range with a multi-phasic decline with a mean terminal half-life of 40-69 h. Food had no relevant effect, and itraconazole had only a minor effect on plasma PK indicating a low fraction of risdiplam metabolized by CYP3A. The highest tested dose of 18.0 mg risdiplam led to approximately 41% (95% confidence interval 27-55%) of the estimated maximum increase in SMN2 mRNA. CONCLUSIONS: Risdiplam was well tolerated and proof of mechanism was demonstrated by the intended shift in SMN2 splicing towards full-length SMN2 mRNA. Based on these data, Phase 2/3 studies of risdiplam in patients with SMA are now ongoing.


Assuntos
Compostos Azo/administração & dosagem , Fármacos Neuromusculares/administração & dosagem , Pirimidinas/administração & dosagem , Processamento de RNA/efeitos dos fármacos , Administração Oral , Adolescente , Adulto , Área Sob a Curva , Compostos Azo/efeitos adversos , Compostos Azo/farmacocinética , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A/farmacocinética , Método Duplo-Cego , Interações de Medicamentos , Voluntários Saudáveis , Humanos , Itraconazol/farmacocinética , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Atrofia Muscular Espinal/genética , Fármacos Neuromusculares/efeitos adversos , Fármacos Neuromusculares/farmacocinética , Pirimidinas/efeitos adversos , Pirimidinas/farmacocinética , RNA Mensageiro/genética , Proteína 2 de Sobrevivência do Neurônio Motor/genética , Adulto Jovem
14.
Ann Pharmacother ; 53(1): 61-69, 2019 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30008228

RESUMO

OBJECTIVE: To review the efficacy and safety of nusinersen (Spinraza) in the treatment of spinal muscular atrophy (SMA). DATA SOURCES: An English-language literature search of PubMed and MEDLINE (1946 to June 2018) was performed using the terms nusinersen, ISIS-SMN (Rx), and spinal muscular atrophy. Manufacturer prescribing information, abstracts, article bibliographies, and clinicaltrials.gov data were incorporated for additional materials. STUDY SELECTION/DATA EXTRACTION: All clinical trials of nusinersen were identified and analyzed in the review. DATA SYNTHESIS: Nusinersen is the first drug therapy approved for the treatment of SMA. It is a novel modified antisense oligonucleotide designed to treat SMA caused by mutations in chromosome 5q that lead to survival motor neuron protein deficiency. Nusinersen has been studied for safety, pharmacokinetics, and efficacy in both open-label and randomized controlled trials. The studies show improvement in motor function across SMA of all types. The most common adverse effects were respiratory tract infections, headache, back pain, constipation, and post-lumbar puncture syndrome. Relevance to Patient Care and Clinical Practice: Based on phase III trial data, nusinersen produced positive changes in the clinical course of patients with SMA. The acquisition and administration of nusinersen present a number of challenges in clinical practice. Its intrathecal delivery and costly price tag must be recognized. CONCLUSION: Nusinersen is safe and effective in patients with SMA. It was well tolerated across all studied age groups.


Assuntos
Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Oligonucleotídeos/uso terapêutico , Feminino , Humanos , Masculino , Oligonucleotídeos/farmacologia
16.
Pediatr Radiol ; 49(1): 136-140, 2019 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30167764

RESUMO

BACKGROUND: Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal-recessive disease affecting motor neurons and is the most common genetic cause of death in infants. Intrathecal nusinersen is the only therapy approved by the U.S. Food and Drug Administration for SMA. Deformities and spinal instrumentation from orthopedic surgeries are common in children with SMA, complicating traditional intrathecal access for nusinersen delivery. Cervical punctures are routinely performed in adults for cervical myelograms and should be considered for children with SMA as a viable form of intrathecal access. OBJECTIVE: This retrospective study assessed technical feasibility and complications of ultrasound-guided cervical puncture for nusinersen administration. MATERIALS AND METHODS: We reviewed 14 consecutive ultrasound-guided cervical punctures for nusinersen administration with local anesthesia. We reviewed technical success and complications. RESULTS: All procedures were technically successful. There were no major complications. Two minor complications included headaches that resolved by observation within 24 h after the procedure. CONCLUSION: Our series describes a successful novel method of ultrasound-guided cervical spine access for intrathecal administration of nusinersen, adding to the armamentarium of procedures for delivering nusinersen to adolescents with challenging lumbar spine access caused by scoliosis and spinal instrumentation. This technique has the advantages of real-time ultrasound guidance and potential avoidance of general anesthesia in children.


Assuntos
Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Oligonucleotídeos/administração & dosagem , Ultrassonografia de Intervenção , Adolescente , Criança , Feminino , Humanos , Masculino , Atrofia Muscular Espinal/diagnóstico por imagem , Punções , Estudos Retrospectivos , Resultado do Tratamento , Adulto Jovem
18.
Anon.
s.l; s.n; [2019].
Não convencional em Espanhol | BRISA/RedTESA | ID: biblio-1007098

RESUMO

INTRODUCCIÓN: Las atrofias musculares espinales (AME) son un grupo de trastornos genéticos que producen degeneración de las moto neuronas del asta anterior medular, ocasionando debilidad muscular progresiva. La más frecuente de ellas es la debida a la alteración del gen SMN1, localizado en el cromosoma 5q13, que produce atrofia muscular progresiva de predominio proximal y de un amplio espectro de gravedad. Fue primeramente descrita por Werdnig (1890) y Hoffmann (1983). Tiene una herencia autosómica recesiva. En último término, los enfermos con el tipo de AME más grave pueden quedar totalmente paralizados y presentan dificultades al realizar las funciones vitales básicas, como respirar y tragar. La pérdida o defecto en el gen SMN1 impide la producción de proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN). La intensidad de la AME está relacionada con la magnitud de carencia de la proteína de SMN. Las personas con AME de Tipo I - la forma que requiere los cuidados más intensivos y atentos - producen muy poca proteína SMN y no consiguen sentarse sin ayuda o vivir más de dos años sin asistencia respiratoria. Por otro lado, quienes padecen AME de tipo II o III, producen cantidades mayores de proteína SMN y presentan formas de AME menos graves, pero que siguen alterándoles la calidad de vida y los años de vida. La AME se clasifica clínicamente en cuatro grandes grupos, en función de la gravedad de los síntomas, la edad de aparición y la evolución. Los diferentes fenotipos se correlacionan con el número de copias del gen SMN2. TRATAMIENTO: Depende de la gravedad de la enfermedad y se fundamenta en el soporte respiratorio y nutricional, así como el manejo de la escoliosis neuromuscular y las contracturas musculotendinosas mediante ortesis, terapia física y cirugía. El incremento de la supervivencia asociado a cuidados de soporte más agresivos se ve bien reflejado en algunas publicaciones, según se use la variable combinada (asociada a tiempo hasta necesidad de ventilación permanente) o no. Así por ejemplo, en un estudio retrospectivo, los pacientes con AME tipo 1 nacidos entre 1980-94 tuvieron una edad mediana al fallecimiento de 8,5 meses vs. > 100 meses para aquellos nacidos entre 1995-2006 (cuando los cuidados de soporte se instauraron), y para la variable combinada fue 7,5 vs. 24 meses respectivamente. Aún a pesar de la optimización y estandarización de los cuidados la debilidad muscular y la insuficiencia respiratoria son progresivas, resultando en una muerte prematura en las formas más graves y una morbilidad muy relevante en las formas que alcanzan la edad adulta. NUEVOS TRATAMIENTOS: Los oligonucleótidos antisentido (familia de fármacos a la cual pertenece nusinersen) son análogos a secuencias específicas de ARN que se unen al preARN y omiten o añaden exones en su transcripción a ARNm. Se acoplan a moléculas diferentes que les confieren estabilidad, resistencia a endonucleasas y mejoran su penetración en tejidos y células. Unidos a péptidos, los oligonucleótidos antisentido pueden incrementar la penetración celular. En el caso de la AME, el oligonucleótido antisentido que inhibe al silenciador del splicing N1 (ISSN1), situado en el intrón 7 del gen SMN2, promueve la inclusión del exón 7 en el ARNm (full length SMN2) y permite así formar la proteína SMN2 completa. DISCUSIÓN: En el caso del estudio ENDEAR, se han empleado dos variables principales: una combinada ("tiempo hasta la muerte o ventilación permanente") y otra de función muscular ("porcentaje de respondedores en la valoración de la función motora según sección 2 de la escala HINE"). Ambas se consideraron adecuadas para establecer diferencias de resultados, aunque su significación clínica en función de impacto sanitario no infiere mejoría en la supervivencia o la calidad de vida percibida. Los criterios de selección de pacientes (aplicados de manera rigurosa) parecen ser apropiados para estimar el efecto del fármaco en la población con AME tipo I. Sin embargo se carece de información importante respecto al tipo de cuidado al momento de incorporación al estudio. Se ha descrito que la supervivencia de los pacientes con AME tipo I se prolonga mediante estrategias de cuidados más invasivos en comparación con aquellos más conservadores, implicando soporte nutricional dependiente de una gastrostomía y ventilación no invasiva o soporte ventilatorio / traqueotomía. Por tanto, la posibilidad de ofrecer diferentes estrategias de cuidados en cada uno de los grupos podría suponer un sesgo. Aunque el diseño doble ciego minimiza la posibilidad de una atención diferencial entre los grupos, se hubiese requerido mayor especificación, en la publicación o en el protocolo del ensayo, de los estándares de cuidados, sobre todo nutricionales y respiratorios, seguidos durante el mismo, tanto para homogenizar los cuidados recibidos en los diferentes centros, como para conocer la situación basal (en términos de proactividad de los cuidados de soporte) bajo las que nusinersen ha demostrado el beneficio. CONCLUSIÓN: En la AME tipo I, nusinersen ha demostrado reducir el riesgo de muerte o ventilación permanente (HR = 0,53 IC 95 % 0,3156 - 0,8902) de forma estadísticamente significativa frente a placebo. Dicho beneficio ha sido mayor en aquellos pacientes con duración de la enfermedad inferior a 13,1 semanas (mediana). En el análisis de las variables por separado, los resultados han demostrado el beneficio de nusinersen en supervivencia global, pero no ha conseguido demostrar mejora estadísticamente significativa en el tiempo hasta la necesidad de ventilación permanente. En la valoración de hitos motores alcanzados, nusinersen obtiene un 51% de respondedores frente a placebo (0 %), aunque la tasa de respondedores disminuye bajo otras definiciones de "respondedor" más exigentes. En la AME tipo II y tipo III, nusinersen ha demostrado un efecto positivo sobre la función motora (con un aumento de casi 5 puntos en la escala de valoración a los 15 meses), sin datos en supervivencia, ni función respiratoria. La iniciación más temprana del tratamiento luego del inicio de los síntomas, dio como resultado una mejoría más temprana y mayor en la función motora, que aquellos con inicio tardío del tratamiento. No se dispone de resultados a largo plazo, tampoco se ha evaluado el fármaco en AME tipo 0 ni IV, ni en pacientes con AME II o III con una evolución de la enfermedad avanzada y la evidencia en pacientes con 4 copias de SMN2 es muy limitada. No se ha evaluado la calidad de vida de los pacientes. Se han descripto eventos adversos de riesgo que deben ser considerados en la ecuación final de eficacia del tratamiento (en particular debidos a la forma de administración). Aunque aún sin evidencia científica concluyente, existirían otras opciones terapéuticas (todas de alto costo) con mejor posología y vía de administración más simple, con lo cual los aportes de la investigación podrían ofrecer potencialmente novedades y alternativas de comparación con diferentes perfiles de riesgo/beneficio.


Assuntos
Humanos , Oligonucleotídeos/uso terapêutico , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Argentina , Avaliação da Tecnologia Biomédica , Análise Custo-Benefício/economia
19.
Pharmacol Res Perspect ; 6(6): e00447, 2018 12.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30519476

RESUMO

Spinal muscular atrophy (SMA) is a rare, inherited neuromuscular disease caused by deletion and/or mutation of the Survival of Motor Neuron 1 (SMN1) gene. A second gene, SMN2, produces low levels of functional SMN protein that are insufficient to fully compensate for the lack of SMN1. Risdiplam (RG7916; RO7034067) is an orally administered, small-molecule SMN2 pre-mRNA splicing modifier that distributes into the central nervous system (CNS) and peripheral tissues. To further explore risdiplam distribution, we assessed in vitro characteristics and in vivo drug levels and effect of risdiplam on SMN protein expression in different tissues in animal models. Total drug levels were similar in plasma, muscle, and brain of mice (n = 90), rats (n = 148), and monkeys (n = 24). As expected mechanistically based on its high passive permeability and not being a human multidrug resistance protein 1 substrate, risdiplam CSF levels reflected free compound concentration in plasma in monkeys. Tissue distribution remained unchanged when monkeys received risdiplam once daily for 39 weeks. A parallel dose-dependent increase in SMN protein levels was seen in CNS and peripheral tissues in two SMA mouse models dosed with risdiplam. These in vitro and in vivo preclinical data strongly suggest that functional SMN protein increases seen in patients' blood following risdiplam treatment should reflect similar increases in functional SMN protein in the CNS, muscle, and other peripheral tissues.


Assuntos
Compostos Azo/farmacocinética , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Fármacos Neuromusculares/farmacocinética , Pirimidinas/farmacocinética , Processamento de RNA/efeitos dos fármacos , Proteína 2 de Sobrevivência do Neurônio Motor/metabolismo , Animais , Compostos Azo/líquido cefalorraquidiano , Compostos Azo/farmacologia , Compostos Azo/uso terapêutico , Encéfalo/metabolismo , Encéfalo/patologia , Ensaios Clínicos como Assunto , Modelos Animais de Doenças , Cães , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Éxons/efeitos dos fármacos , Éxons/genética , Feminino , Humanos , Macaca fascicularis , Células Madin Darby de Rim Canino , Masculino , Camundongos , Atrofia Muscular Espinal/genética , Atrofia Muscular Espinal/patologia , Fármacos Neuromusculares/líquido cefalorraquidiano , Fármacos Neuromusculares/farmacologia , Fármacos Neuromusculares/uso terapêutico , Pirimidinas/líquido cefalorraquidiano , Pirimidinas/farmacologia , Pirimidinas/uso terapêutico , Ratos , Ratos Wistar , Proteína 1 de Sobrevivência do Neurônio Motor/metabolismo , Proteína 2 de Sobrevivência do Neurônio Motor/genética , Suínos , Distribuição Tecidual
20.
J Med Chem ; 61(24): 11021-11036, 2018 12 27.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30407821

RESUMO

Spinal muscular atrophy (SMA), a rare neuromuscular disorder, is the leading genetic cause of death in infants and toddlers. SMA is caused by the deletion or a loss of function mutation of the survival motor neuron 1 (SMN1) gene. In humans, a second closely related gene SMN2 exists; however it codes for a less stable SMN protein. In recent years, significant progress has been made toward disease modifying treatments for SMA by modulating SMN2 pre-mRNA splicing. Herein, we describe the discovery of LMI070/branaplam, a small molecule that stabilizes the interaction between the spliceosome and SMN2 pre-mRNA. Branaplam (1) originated from a high-throughput phenotypic screening hit, pyridazine 2, and evolved via multiparameter lead optimization. In a severe mouse SMA model, branaplam treatment increased full-length SMN RNA and protein levels, and extended survival. Currently, branaplam is in clinical studies for SMA.


Assuntos
Encéfalo/efeitos dos fármacos , Canal de Potássio ERG1/metabolismo , Atrofia Muscular Espinal/tratamento farmacológico , Piridazinas/química , Administração Oral , Animais , Encéfalo/metabolismo , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos/métodos , Canal de Potássio ERG1/antagonistas & inibidores , Humanos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Neurônios Motores/efeitos dos fármacos , Atrofia Muscular Espinal/genética , Piridazinas/farmacologia , Relação Quantitativa Estrutura-Atividade , Processamento de RNA , Ratos Sprague-Dawley , Proteína 1 de Sobrevivência do Neurônio Motor/genética , Proteína 1 de Sobrevivência do Neurônio Motor/metabolismo , Proteína 2 de Sobrevivência do Neurônio Motor/genética
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