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1.
Signal Transduct Target Ther ; 5(1): 218, 2020 10 03.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33011739

Assuntos
Antivirais/farmacologia , Betacoronavirus/efeitos dos fármacos , Glicosídeos Cardíacos/farmacologia , Regulação da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Interações Hospedeiro-Patógeno/efeitos dos fármacos , Animais , Antivirais/química , Betacoronavirus/patogenicidade , Produtos Biológicos/química , Produtos Biológicos/farmacologia , Bufanolídeos/química , Bufanolídeos/farmacologia , Glicosídeos Cardíacos/química , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Chlorocebus aethiops , Cloroquina/química , Cloroquina/farmacologia , Infecções por Coronavirus/tratamento farmacológico , Infecções por Coronavirus/virologia , Digoxina/química , Digoxina/farmacologia , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Interações Hospedeiro-Patógeno/genética , Humanos , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Janus Quinases/genética , Janus Quinases/metabolismo , Proteínas Quinases Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteínas Quinases Ativadas por Mitógeno/genética , Proteínas Quinases Ativadas por Mitógeno/metabolismo , Fator 2 Relacionado a NF-E2/antagonistas & inibidores , Fator 2 Relacionado a NF-E2/genética , Fator 2 Relacionado a NF-E2/metabolismo , NF-kappa B/antagonistas & inibidores , NF-kappa B/genética , NF-kappa B/metabolismo , Pandemias , Fenantrenos/química , Fenantrenos/farmacologia , Pneumonia Viral/tratamento farmacológico , Pneumonia Viral/virologia , Transdução de Sinais , ATPase Trocadora de Sódio-Potássio/antagonistas & inibidores , ATPase Trocadora de Sódio-Potássio/genética , ATPase Trocadora de Sódio-Potássio/metabolismo , Células Vero , Replicação Viral/efeitos dos fármacos
2.
Drugs Today (Barc) ; 56(8): 505-514, 2020 Aug.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33025946

RESUMO

Peficitinib hydrobromide is a small Janus kinase inhibitor (JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2) molecule for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Phase II and phase III clinical trials and extension studies with different doses have been conducted to assess the drug's efficacy and safety with substantially improved outcomes observed in RA. This JAK inhibitor oral drug demonstrated clinical response as once-daily monotherapy in patients with moderate to severe RA, also in combination with methotrexate (MTX), who had an inadequate response to MTX. The findings from studies of this new JAK inhibitor have shown that, both in monotherapy as well as in combination with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (csDMARDs), it has efficacy, safety and tolerability in RA patients.


Assuntos
Adamantano/análogos & derivados , Artrite Reumatoide/tratamento farmacológico , Niacinamida/análogos & derivados , Adamantano/uso terapêutico , Ensaios Clínicos como Assunto , Humanos , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Niacinamida/uso terapêutico , Resultado do Tratamento
3.
Brasília; CONITEC; jul. 2020.
Não convencional em Português | BRISA/RedTESA | ID: biblio-1121202

RESUMO

INTRODUÇÃO: A artrite psoriaca (AP), doenca articular inflamatoria associada a psoriase, pertencente ao grupo das espondiloartrites, reune manifestacoes cutaneas e articulares. Tem uma prevalencia de aproximadamente 1 a 2 por 1.000 na populacao em geral. Cerca de 30% dos pacientes com psoriase desenvolvem AP. No exame fisico, estao presentes dor oriunda do estresse, sensibilidade das linhas articulares e derrames nas articulacoes afetadas, geralmente em uma distribuicao assimetrica. O tratamento preconizado no Protocolo Clinico e Diretrizes Terapeuticas de Artrite Psoriaca e disponivel no SUS e a base de anti-inflamatorios nao esteroidais, glicocorticoides, medicamentos modificadores do curso da doenca (MMCD) sinteticos e biologicos e Inibidor de citocinas anti-interleucina (IL)-17. TECNOLOGIA: Citrato de tofacitinibe (XeljanzR). PERGUNTA: Tofacitinibe e eficaz e seguro para o tratamento da artrite psoriaca ativa moderada a grave em pacientes adultos que nao responderam ou sao intolerantes ao tratamento previo com MMCD sinteticos ou biologicos? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram selecionados dois estudos fase III, ensaios clinicos randomizados avaliando eficacia e seguranca do tofacitinibe em pacientes tratados previamente com medicamentos modificadores da doenca sinteticos e anti-TNF. No estudo com pacientes tratados previamente com anti-TNF, ACR50 em 3 meses foi de 15% para placebo, 30% para tofacitinibe de 5mg( p = 0,003), e 28% para tofacitinibe de 10 mg (p = 0,007). Ja no estudo de pacientes tratados previamente com MMCD sinteticos em 3 meses as taxas de resposta foram 10% para placebo, 30 % para tofacitinibe 5mg e 42% para tofacitinibe 10 mg (p < 0,001 para as duas comparacoes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentada uma analise de custo-miniminizacao, uma vez que os estudos de comparacao indireta do tofacitinibe com seus comparadores demonstraram efetividade semelhante. O custo anual do tratamento por paciente, considerando-se apenas o preco do tofacitinibe proposto pelo demandante, foi de R$ 11.074,10. Em relacao aos seus comparadores, se incorporado, pode gerar uma reducao de custos que variou de -R$ 1.336,74 (em relacao ao Adalimumabe) a -R$ 14.940,94 (em relacao ao Imfliximabe). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Em todos os cenarios propostos o uso do tofacitinibe gerou economia de recursos. O impacto orcamentario do tofacitinibe ao custo proposto pelo demandante em 1 ano foi de ­R$ 41,4 milhoes , variando nos cenarios entre ­R$ 9,1 milhoes a ­R$ 64,1 milhoes e em 5 anos foi de ­R$ 240,6 milhoes variando nos cenarios entre ­R$ 52,8 milhoes a ­R$ 372,1 milhoes. A estimativa da populacao pelo metodo demanda aferida contemplou toda populacao com AP, e nao apenas a populacao com AP moderada a grave, fazendo com que estes valores estejam superestimados. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte seis potenciais tecnologias para o tratamento de pacientes com artrite psoriaca ativa moderada a grave com resposta inadequada ou intolerantes ao tratamento previo com MMCD sinteticos ou biológicos. CONSIDERAÇÕES: O citrato de tofacitinibe e uma tecnologia ja incorporada no SUS para outras indicacoes. As poucas evidencias cientificas disponiveis, possivelmente em virtude do recente registro desta nova indicacao junto as agencias reguladoras, e que atenderam a pergunta estruturada aqui proposta, demonstraram que o medicamento possui eficacia semelhante aos MMCD biologicos a um custo inferior. Sua administracao por via oral favorece a adesao ao tratamento na maioria dos casos, alem de reduzir custos anuais de tratamento. Deve ser usado em associacao aos MMCD sinteticos. A evidencia atualmente disponivel sobre eficacia e seguranca do tofacitinibe para tratamento de artrite psoriaca e baseada em apenas 2 ensaios clinicos randomizados, estudos fase III, com risco de vies incerto e grau de recomendacao fraco a favor da tecnologia. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenario presentes na 85a reunião ordinaria, realizada nos dias 04 e 05 de fevereiro de 2020, indicaram que o tema fosse submetido a consulta publica com recomendacao preliminar favoravel a incorporacao ao SUS de tofacitinibe para tratamento de artrite psoriaca ativa moderada a grave em pacientes adultos que nao respondem ou sao intolerantes ao tratamento previo com medicamentos modificadores do curso da doenca (MMCD) sinteticos ou biologicos. Considerou-se que as evidencias apresentadas demonstram que o tofacitinibe possui eficacia semelhante aos medicamentos ja disponiveis no SUS, alem de ser um medicamento oral, o que poderia favorecer a adesao ao tratamento. Alem disso, a sua incorporacao geraria economia de recursos em cenarios que contemplam os demais medicamentos biologicos atualmente incorporados ao SUS para a mesma condicao clinica. A materia foi disponibilizada em consulta publica. CONSULTA PÚBLICA: Houve 103 contribuicoes, 18 tecnico-cientificas e 85 de experiencia ou opiniao, sobre a recomendacao preliminar da Conitec. Apenas 2 contribuicoes foram contrarias, porem sem nenhuma argumentacao. Nao foram adicionadas referencias que alterassem as analises da evidencia. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 88a reuniao ordinaria, no dia 07 de julho de 2020, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporacao do citrato de tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriaca ativa moderada a grave intolerantes ou com falha terapeutica aos medicamentos modificadores do curso da doença sinteticos ou biologicos, conforme o Protocolo Clinico e Diretrizes Terapeuticas do Ministerio da Saude. Foi assinado o Registro de Deliberacao no 529/2020. DECISÃO: incorporar o citrato de tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriaca ativa moderada a grave intolerantes ou com falha terapeutica aos medicamentos modificadores do curso da doenca sinteticos ou biologicos, conforme o Protocolo Clinico e Diretrizes Terapeuticas do Ministerio da Saude, no ambito do Sistema Unico de Saude - SUS, conforme Portaria no 28, publicada no Diario Oficial da Uniao no 160, secao 1, pagina 117, em 20 de agosto de 2020.


Assuntos
Humanos , Artrite Psoriásica/tratamento farmacológico , Anti-Inflamatórios não Esteroides/efeitos adversos , Interleucinas/antagonistas & inibidores , Antirreumáticos/efeitos adversos , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Glucocorticoides/efeitos adversos , Avaliação da Tecnologia Biomédica , Sistema Único de Saúde , Brasil , Análise Custo-Benefício/economia
4.
Brasília; CONITEC; jul. 2020. ilus, tab.
Não convencional em Português | BRISA/RedTESA | ID: biblio-1122897

RESUMO

INTRODUÇÃO: A retocolite ulcerativa (RCU) é uma doença crônica que consiste na inflamação da camada mucosa do cólon, que afeta o reto e outras partes proximais do cólon. A diarreia sanguinolenta ou não, juntamente com o pequeno volume de cada evacuação e o aumento da frequência, caracterizam a doença. Além desses sintomas, observa-se febre, perda de peso, anemia, alterações laboratoriais, dores abdominais, dentre outros. A doença pode ser classificada de acordo com sua gravidade, o que auxilia no tratamento, em leve, moderada ou grave, a partir da aplicação de um índice específico. O tratamento atualmente preconizado no Sistema Único de Saúde é o uso de corticoides e aminossalicilatos. PERGUNTA: Citrato de tofacitinibe é eficaz e seguro para o tratamento da RCU ativa moderada a grave com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a aminossalicilatos, corticosteroides, azatioprina, 6-mercaptopurina ou medicamentos biológicos da classe dos anti-TNF? TECNOLOGIA: Citrato de Tofacitinibe (Xeljanz®). EVIDÊNCIAS CI


Assuntos
Humanos , Adulto , Proctocolite/tratamento farmacológico , Azatioprina/efeitos adversos , Corticosteroides/efeitos adversos , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Mercaptopurina/efeitos adversos , Avaliação da Tecnologia Biomédica , Sistema Único de Saúde , Brasil , Análise Custo-Benefício/economia
5.
Pediatrics ; 146(2)2020 08.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32680878

RESUMO

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a rare and life-threatening syndrome classified into primary HLH and secondary HLH. Secondary HLH is always caused by autoimmune disease, infections, or cancer. The first-line therapy for secondary HLH is the HLH 2004 protocol, including dexamethasone, etoposide, and supportive therapy. However, up to 30% of patients, especially pediatric patients, remain unresponsive to first-line treatment, and the mortality rate reaches 50% in children with HLH. Furthermore, some children who have special conditions, such as an active virus infection, are not suitable for immunosuppressants treatment. Recently, several HLH-promoting cytokines have been identified, including interferon-γ, interleukin-2, and interleukin-6. Janus kinase 1 and 2 control the signaling of many cytokines, notably interferon-γ, interleukin-2, and interleukin-6. Janus kinase 1 and 2 inhibitors, such as ruxolitinib, have been successfully used to treat HLH in mice. Here, we report that a boy, diagnosed with HLH and high titer of hepatitis B virus-DNA copies, improved quickly, and the cytokine storm of HLH was alleviated after receiving ruxolitinib. Five days after ruxolitinib treatment, entecavir was introduced and serum titer results of hepatitis B virus-DNA returned negative. With 3 months of ruxolitinib treatment and following-up 1 year, the boy's situation maintained sustained remission. In this study, it is suggested that ruxolitinib might be a first-line drug, which could alleviate the cytokine storm of HLH. This treatment may be ushering in the age of glucocorticosteroid-free HLH treatment, which is particularly meaningful for children because it avoids the side effects of glucocorticosteroid.


Assuntos
Síndrome da Liberação de Citocina/tratamento farmacológico , Linfo-Histiocitose Hemofagocítica/etiologia , Pirazóis/uso terapêutico , Antivirais/efeitos adversos , Antivirais/uso terapêutico , Criança , Síndrome da Liberação de Citocina/etiologia , Quimioterapia Combinada , Febre/etiologia , Guanina/análogos & derivados , Guanina/uso terapêutico , Hepatite B Crônica/complicações , Hepatite B Crônica/congênito , Hepatite B Crônica/tratamento farmacológico , Humanos , Interferon-alfa/efeitos adversos , Interferon-alfa/uso terapêutico , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Masculino , Polietilenoglicóis/efeitos adversos , Polietilenoglicóis/uso terapêutico , Pirazóis/farmacologia , Proteínas Recombinantes/efeitos adversos , Proteínas Recombinantes/uso terapêutico , Carga Viral
6.
Immunol Med ; 43(4): 148-155, 2020 Dec.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32501149

RESUMO

The treatment of rheumatoid arthritis has changed dramatically over the last two decades since the development of biological disease-modifying anti-rheumatic drugs (bDMARDs). Moreover, Janus kinase (JAK) inhibitors became available in 2013. JAK inhibitors are low-molecular-weight compounds, which exert anti-rheumatic effects by suppressing the action of JAK, an intracellular tyrosine kinase. Of note, biologics bind to extracellular proteins and block their activity. The availability of JAK inhibitors that are as effective as bDMARDs, despite the completely different route of administration and mode of action, has enabled the treatment of rheumatoid arthritis to enter a new stage. JAK inhibitors are useful in a variety of cases, including patients who inadequately responded to treatment with methotrexate and/or bDMARDs. Oral administration is convenient for patients. Nevertheless, the drugs should be carefully prescribed as they are metabolized in the liver and kidneys. Attention should also be paid to adverse events, such as infections including herpes zoster. It is necessary to understand the characteristics of JAK inhibitors and use these agents judiciously.


Assuntos
Antirreumáticos , Artrite Reumatoide/tratamento farmacológico , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Terapia de Alvo Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Adamantano/análogos & derivados , Azetidinas , Benzofuranos , Doenças Cardiovasculares/etiologia , Herpes Zoster/etiologia , Humanos , Neutropenia/etiologia , Niacinamida/análogos & derivados , Piperidinas , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/efeitos adversos , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirimidinas , Pirróis , Sulfonamidas , Tromboembolia Venosa/etiologia
7.
J Med Chem ; 63(13): 7163-7185, 2020 07 09.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32511913

RESUMO

Dermatologic disorders such as atopic dermatitis arise from genetic and environmental causes and are complex and multifactorial in nature. Among possible risk factors, aberrant immunological reactions are one of the leading etiologies. Immunosuppressive agents including topical steroids are common treatments for these disorders. Despite their reliability in clinical settings, topical steroids display side effects, typified by skin thinning. Accordingly, there is a need for alternate effective and well-tolerated therapies. As part of our efforts to investigate new immunomodulators, we have developed a series of JAK inhibitors, which incorporate novel three-dimensional spiro motifs and unexpectedly possess both excellent physicochemical properties and antidermatitis efficacy in the animal models. One of these compounds, JTE-052 (ent-60), also known as delgocitinib, has been shown to be effective and well-tolerated in human clinical trials and has recently been approved in Japan for the treatment of atopic dermatitis as the first drug among Janus kinase inhibitors.


Assuntos
Dermatite Atópica/tratamento farmacológico , Fármacos Dermatológicos/farmacologia , Desenho de Fármacos , Inibidores de Janus Quinases/farmacologia , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Pirróis/farmacologia , Fármacos Dermatológicos/uso terapêutico , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Inibidores de Janus Quinases/uso terapêutico , Janus Quinases/química , Modelos Moleculares , Conformação Proteica , Pirróis/uso terapêutico
8.
Brasília; CONITEC; jun. 2020.
Não convencional em Português | BRISA/RedTESA | ID: biblio-1123202

RESUMO

INTRODUÇÃO: A mielofibrose é um distúrbio mieloproliferativo clonal, caracterizado por hematopoiese ineficiente e fibrose da medula óssea. A doença pode apresentar de novo (mielofibrose primária) ou após uma policitemia vera previamente conhecida ou trombocitemia essencial. As manifestações clínicas incluem anemia, esplenomegalia e caquexia. O distúrbio ocorre quando as células-tronco do sangue desenvolvem mutações somáticas nos genes JAK2, MPL, CALR e TET2. Outros genes também podem estar envolvidos. Embora a mielofibrose possa ocorrer em qualquer idade, ela geralmente se desenvolve após os 50 anos. O tratamento visa aliviar sinais e sintomas e pode incluir medicamentos, transfusões de sangue, quimioterapia, radioterapia e cirurgia. O transplante de medula óssea ou de células-tronco pode melhorar os sintomas e curar a doença. PERGUNTA: O uso de ruxolitinibe no tratamento da mielofibrose de risco intermediário-2 ou alto, classificada de acordo com a avaliação pelo Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional (IPSS - International Prognostic Scoring System), é eficaz, seguro e custo-efetivo quando comparado ao placebo ou à melhor terapia disponível? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: ruxolitinibe parece fornecer benefícios no alívio dos sintomas da doença (OR 15,3 (IC95% 6,9 - 33,7). Dados de longo prazo do estudo COMFORT-I e II demonstraram diferença estatisticamente significativa na sobrevida global, favorecendo o ruxolitinibe (essa diferença durou cerca de cinco anos). Os benefícios do ruxolitinibe na redução do tamanho do baço em ≥ 35% foram observados em todos os subtipos de MF e em pacientes com risco intermediário 2 ou doença de alto risco. A anemia foi o evento adverso (EA) de grau 3 ou 4 mais frequentemente relatado em ambos os ensaios de fase 3, seguido de trombocitopenia. Esses EAs raramente levavam à descontinuação e eram geralmente gerenciados por modificações de dose ou transfusões sanguíneas. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: no cenário onde o custo do comparador é a média das APACs 03.04.03.003-1 e 03.04.03.004-0, o tratamento com ruxolitinibe apresentou uma Razão de Custo Utilidade Incremental (RCUI) de R$ 298.767 por anos de vida ajustado por qualidade (AVAQ) salvo. Considerando apenas os dados de sobrevida global de cinco anos do estudo COMFORT-II ajustado pelo cruzamento, o tratamento resultaria em uma RCUI de R$ 308.394 por AVAQ salvo. O demandante não incluiu os custos da leucemia visto que progressão da mielofibrose primária para leucemia pode ser frequente. Não foi incluído na análise de sensibilidade a variação do custo do tratamento, sendo este, o segundo fator mais impactante. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: a análise apresentou o valor incremental de cerca de R$ 44 milhões no primeiro ano após a incorporação, e um total acumulado de R$ 300 milhões em cinco anos. A principal limitação dos dados é a população elegível. Não há dados epidemiológicos publicados no Brasil e algumas suposições, como os dados de prevalência do Distrito Federal ser representativo para todo o território brasileiro, foram assumidas pelo demandante. Na literatura internacional a prevalência de qualquer MF variou 0,51/ 100.000 a 2,7/100.000 pacientes. O impacto da incorporação de ruxolitinibe no SUS é incerto. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: foi identificado o medicamento oral momelotinibe, um Inibidor de JAK-1 e JAK-2. Na pesquisa também foi detectado o medicamento fedratinibe, um inibidor de JAK 2 que tem como alvo a mutação JAK2V617F e FLT3ITD, que obteve o registro no FDA em 2019, indicado para pacientes com MFP, Pós- PVMF ou Pós- TEMF, previamente tratados com ruxolitinibe. CONSIDERAÇÕES: evidências de baixa qualidade mostraram que o ruxolitinibe apresentou superioridade em comparação com o placebo ou a melhor terapia disponível no tratamento de MFP, Pós- PVMF ou Pós- TEMF, com taxas mais altas de controle da esplenomegalia, melhora dos sintomas e qualidade de vida. Existe uma incerteza acerca da sobrevida global, mas em geral, pacientes tratados com ruxolitinibe apresentaram maior sobrevida que o controle. As respostas foram mantidas por um período médio inferior a cinco anos e o benefício ocorreu independentemente do subtipo de mielofibrose, faixa etária, presença ou ausência da mutação JAK2 V617F, níveis de hemoglobina e contagem de plaquetas. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: após análise das evidências o plenário considerou que o ruxolitinibe é paliativo e não substitutivo, além de apresentar eventos adversos que necessitam de intervenções como transfusões sanguíneas. Apesar de ter apresentado benefícios na melhoria dos sintomas constitucionais da doença, qualidade de vida e redução do baço, o medicamento não pode ser considerado como custo-efetivo em comparação com a MTD. Pelo exposto, a Conitec, em sua 85ª reunião ordinária, no dia 04 de fevereiro de 2020, recomentou a não incorporação no SUS do ruxolitinibe para o tratamento da mielofibrose em pacientes com risco intermediário-2 a alto com contagem de plaquetas ≥50.000/mm3. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: o Relatório de Recomendação da Conitec foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 04/2020 entre os dias 21/02/2020 e 17/03/2020. Foram recebidas 1.347 contribuições, sendo 284 técnico-científicas e 1.063 contribuições de experiência ou opinião. Não foram adicionadas na CP referências que alterassem as análises da evidência apresentada neste relatório. Foram acrescentadas informações de diretrizes internacionais que indicaram o ruxolitinibe como tratamento de 1ª linha em pacientes com mielofibrose. Tanto nas contribuições de experiência e opinião, quanto as técnico-científicas apontaram a melhora na qualidade de vida e nos sintomas constitucionais da doença. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 87ª reunião ordinária, no dia 04 de junho de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do ruxolitinibe para tratamento de pacientes com mielofibrose primária, mielofibrose pós policitemia vera ou mielofibrose pós trombocitemia essencial, de risco intermediário-2 ou alto e com contagem de plaquetas superior a 50.000/mm3. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 523/2020. DECISÃO: não incorporar o ruxolitinibe para tratamento de pacientes com mielofibrose primária, mielofibrose pós policitemia vera ou mielofibrose pós trombocitemia essencial, de risco intermediário-2 ou alto, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 20, publicada no Diário Oficial da União nº 113, seção 1, página 35, em 16 de junho de 2020.


Assuntos
Humanos , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Mielofibrose Primária/tratamento farmacológico , Avaliação da Tecnologia Biomédica , Sistema Único de Saúde , Brasil , Análise Custo-Benefício/economia
10.
Pharmacotherapy ; 40(8): 843-856, 2020 08.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32542785

RESUMO

A hyperinflammatory response to severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection, reminiscent of cytokine release syndrome, has been implicated in the pathophysiology of acute respiratory distress syndrome and organ damage in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Agents that inhibit components of the pro-inflammatory cascade have garnered interest as potential treatment options with hopes that dampening the proinflammatory process may improve clinical outcomes. Baricitinib is a reversible Janus-associated kinase (JAK)-inhibitor that interrupts the signaling of multiple cytokines implicated in COVID-19 immunopathology. It may also have antiviral effects by targeting host factors that viruses rely for cell entry and by suppressing type I interferon driven angiotensin-converting-enzyme-2 upregulation. However, baricitinib's immunosuppressive effects may be detrimental during acute viral infections by delaying viral clearance and increasing vulnerability to secondary opportunistic infections. The lack of reliable biomarkers to monitor patients' immune status as illness evolves complicates deployment of immunosuppressive drugs like baricitinib. Furthermore, baricitinib carries the risk of increased thromboembolic events, which is concerning given the proclivity towards a hypercoagulable state in patients with COVID-19. In this article, we review available data on baricitinib with an emphasis on immunosuppressive and antiviral pharmacology, pharmacokinetics, safety, and current progress in COVID-19 clinical trials.


Assuntos
Azetidinas/farmacologia , Azetidinas/uso terapêutico , Infecções por Coronavirus/complicações , Inflamação/tratamento farmacológico , Inflamação/etiologia , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Pneumonia Viral/complicações , Sulfonamidas/farmacologia , Sulfonamidas/uso terapêutico , Antivirais/farmacologia , Antivirais/uso terapêutico , Área Sob a Curva , Azetidinas/administração & dosagem , Azetidinas/efeitos adversos , Betacoronavirus , Ensaios Clínicos como Assunto , Citocinas/metabolismo , Interações Medicamentosas , Humanos , Interferon Tipo I/biossíntese , Taxa de Depuração Metabólica , Pandemias , Peptidil Dipeptidase A/biossíntese , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Sulfonamidas/administração & dosagem , Sulfonamidas/efeitos adversos
11.
Autoimmun Rev ; 19(7): 102569, 2020 Jul.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: covidwho-155065

RESUMO

Severe Acute Respiratory Syndrome related to Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), coronavirus disease-2019 (COVID-19) may cause severe illness in 20% of patients. This may be in part due to an uncontrolled immune-response to SARS-CoV-2 infection triggering a systemic hyperinflammatory response, the so-called "cytokine storm". The reduction of this inflammatory immune-response could be considered as a potential therapeutic target against severe COVID-19. The relationship between inflammation and clot activation must also be considered. Furthermore, we must keep in mind that currently, no specific antiviral treatment is available for SARS-CoV-2. While moderate-severe forms need in-hospital surveillance plus antivirals and/or hydroxychloroquine; in severe and life-threating subsets a high intensity anti-inflammatory and immunomodulatory therapy could be a therapeutic option. However, right data on the effectiveness of different immunomodulating drugs are scarce. Herein, we discuss the pathogenesis and the possible role played by drugs such as: antimalarials, anti-IL6, anti-IL-1, calcineurin and JAK inhibitors, corticosteroids, immunoglobulins, heparins, angiotensin-converting enzyme agonists and statins in severe COVID-19.


Assuntos
Infecções por Coronavirus/terapia , Imunomodulação , Pneumonia Viral/terapia , Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina/uso terapêutico , Anticoagulantes/uso terapêutico , Antimaláricos/uso terapêutico , Antivirais , Betacoronavirus , Citocinas/antagonistas & inibidores , Glucocorticoides/uso terapêutico , Humanos , Inibidores de Hidroximetilglutaril-CoA Redutases/uso terapêutico , Imunoglobulinas Intravenosas/uso terapêutico , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Pandemias , Fatores de Risco
12.
Int Arch Allergy Immunol ; 181(6): 467-475, 2020.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: covidwho-235502

RESUMO

After the advent of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the outbreak of coronavirus disease 2019 (COVID-19) commenced across the world. Understanding the Immunopathogenesis of COVID-19 is essential for interrupting viral infectivity and preventing aberrant immune responses before a vaccine can be developed. In this review, we provide the latest insights into the roles of angiotensin-converting enzyme II (ACE2) and Ang II receptor-1 (AT1-R) in this disease. Novel therapeutic strategies, including recombinant ACE2, ACE inhibitors, AT1-R blockers, and Ang 1-7 peptides, may prevent or reduce viruses-induced pulmonary, cardiac, and renal injuries. However, more studies are needed to clarify the efficacy of these therapeutics. Furthermore, considering the common role of the Janus kinase-signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) pathway in AT1-R expressed on peripheral tissues and cytokine receptors on the surface of immune cells, potential targeting of this pathway using JAK inhibitors (JAKinibs) is suggested as a promising approach in patients with COVID-19 who are admitted to hospitals. In addition to antiviral therapy, potential ACE2- and AT1-R-inhibiting strategies, and other supportive care, we suggest other potential JAKinibs and novel anti-inflammatory combination therapies that affect the JAK-STAT pathway in patients with COVID-19. Since the combination of MTX and baricitinib leads to outstanding clinical outcomes, the addition of baricitinib to MTX might be a potential strategy.


Assuntos
Angiotensina I/uso terapêutico , Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina/uso terapêutico , Antivirais/uso terapêutico , Azetidinas/uso terapêutico , Infecções por Coronavirus/tratamento farmacológico , Janus Quinases/genética , Metotrexato/uso terapêutico , Pandemias , Fragmentos de Peptídeos/uso terapêutico , Pneumonia Viral/tratamento farmacológico , Sulfonamidas/uso terapêutico , Betacoronavirus/efeitos dos fármacos , Betacoronavirus/imunologia , Betacoronavirus/patogenicidade , Infecções por Coronavirus/epidemiologia , Infecções por Coronavirus/imunologia , Infecções por Coronavirus/virologia , Progressão da Doença , Regulação da Expressão Gênica , Interações Hospedeiro-Patógeno/genética , Interações Hospedeiro-Patógeno/imunologia , Humanos , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Janus Quinases/imunologia , Terapia de Alvo Molecular/métodos , Peptidil Dipeptidase A/genética , Peptidil Dipeptidase A/imunologia , Pneumonia Viral/epidemiologia , Pneumonia Viral/imunologia , Pneumonia Viral/virologia , Receptor Tipo 1 de Angiotensina/genética , Receptor Tipo 1 de Angiotensina/imunologia , Fatores de Transcrição STAT/antagonistas & inibidores , Fatores de Transcrição STAT/genética , Fatores de Transcrição STAT/imunologia , Transdução de Sinais/genética , Transdução de Sinais/imunologia
13.
J Immunother Cancer ; 8(1)2020 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: covidwho-220167

RESUMO

The pandemic caused by the novel coronavirus SARS-CoV-2 has placed an unprecedented burden on healthcare systems around the world. In patients who experience severe disease, acute respiratory distress is often accompanied by a pathological immune reaction, sometimes referred to as 'cytokine storm'. One hallmark feature of the profound inflammatory state seen in patients with COVID-19 who succumb to pneumonia and hypoxia is marked elevation of serum cytokines, especially interferon gamma, tumor necrosis factor alpha, interleukin 17 (IL-17), interleukin 8 (IL-8) and interleukin 6 (IL-6). Initial experience from the outbreaks in Italy, China and the USA has anecdotally demonstrated improved outcomes for critically ill patients with COVID-19 with the administration of cytokine-modulatory therapies, especially anti-IL-6 agents. Although ongoing trials are investigating anti-IL-6 therapies, access to these therapies is a concern, especially as the numbers of cases worldwide continue to climb. An immunology-informed approach may help identify alternative agents to modulate the pathological inflammation seen in patients with COVID-19. Drawing on extensive experience administering these and other immune-modulating therapies, the Society for Immunotherapy of Cancer offers this perspective on potential alternatives to anti-IL-6 that may also warrant consideration for management of the systemic inflammatory response and pulmonary compromise that can be seen in patients with severe COVID-19.


Assuntos
Infecções por Coronavirus/complicações , Infecções por Coronavirus/tratamento farmacológico , Imunoterapia , Interleucina-6/antagonistas & inibidores , Interleucina-6/imunologia , Pneumonia Viral/complicações , Pneumonia Viral/tratamento farmacológico , Síndrome do Desconforto Respiratório do Adulto/complicações , Síndrome do Desconforto Respiratório do Adulto/tratamento farmacológico , Sociedades Médicas , Transferência Adotiva , Anticorpos Monoclonais/farmacologia , Anticorpos Monoclonais/uso terapêutico , Anticorpos Monoclonais Humanizados/farmacologia , Anticorpos Monoclonais Humanizados/uso terapêutico , Infecções por Coronavirus/imunologia , Infecções por Coronavirus/patologia , Síndrome da Liberação de Citocina/complicações , Síndrome da Liberação de Citocina/tratamento farmacológico , Síndrome da Liberação de Citocina/imunologia , Síndrome da Liberação de Citocina/patologia , Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos e Macrófagos/antagonistas & inibidores , Humanos , Inflamação/complicações , Inflamação/tratamento farmacológico , Inflamação/imunologia , Inflamação/patologia , Interferon gama/antagonistas & inibidores , Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Interleucina-17/antagonistas & inibidores , Interleucina-23/antagonistas & inibidores , Interleucina-6/genética , Interleucina-6/metabolismo , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Neoplasias/imunologia , Neoplasias/terapia , Pandemias , Pneumonia Viral/imunologia , Pneumonia Viral/patologia , Síndrome do Desconforto Respiratório do Adulto/imunologia , Síndrome do Desconforto Respiratório do Adulto/patologia , Fatores de Transcrição STAT/antagonistas & inibidores , Síndrome Respiratória Aguda Grave/patologia , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Fator de Necrose Tumoral alfa/antagonistas & inibidores
14.
J Immunother Cancer ; 8(1)2020 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32385146

RESUMO

The pandemic caused by the novel coronavirus SARS-CoV-2 has placed an unprecedented burden on healthcare systems around the world. In patients who experience severe disease, acute respiratory distress is often accompanied by a pathological immune reaction, sometimes referred to as 'cytokine storm'. One hallmark feature of the profound inflammatory state seen in patients with COVID-19 who succumb to pneumonia and hypoxia is marked elevation of serum cytokines, especially interferon gamma, tumor necrosis factor alpha, interleukin 17 (IL-17), interleukin 8 (IL-8) and interleukin 6 (IL-6). Initial experience from the outbreaks in Italy, China and the USA has anecdotally demonstrated improved outcomes for critically ill patients with COVID-19 with the administration of cytokine-modulatory therapies, especially anti-IL-6 agents. Although ongoing trials are investigating anti-IL-6 therapies, access to these therapies is a concern, especially as the numbers of cases worldwide continue to climb. An immunology-informed approach may help identify alternative agents to modulate the pathological inflammation seen in patients with COVID-19. Drawing on extensive experience administering these and other immune-modulating therapies, the Society for Immunotherapy of Cancer offers this perspective on potential alternatives to anti-IL-6 that may also warrant consideration for management of the systemic inflammatory response and pulmonary compromise that can be seen in patients with severe COVID-19.


Assuntos
Infecções por Coronavirus/complicações , Infecções por Coronavirus/tratamento farmacológico , Imunoterapia , Interleucina-6/antagonistas & inibidores , Interleucina-6/imunologia , Pneumonia Viral/complicações , Pneumonia Viral/tratamento farmacológico , Síndrome do Desconforto Respiratório do Adulto/complicações , Síndrome do Desconforto Respiratório do Adulto/tratamento farmacológico , Sociedades Médicas , Transferência Adotiva , Anticorpos Monoclonais/farmacologia , Anticorpos Monoclonais/uso terapêutico , Anticorpos Monoclonais Humanizados/farmacologia , Anticorpos Monoclonais Humanizados/uso terapêutico , Infecções por Coronavirus/imunologia , Infecções por Coronavirus/patologia , Síndrome da Liberação de Citocina/complicações , Síndrome da Liberação de Citocina/tratamento farmacológico , Síndrome da Liberação de Citocina/imunologia , Síndrome da Liberação de Citocina/patologia , Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos e Macrófagos/antagonistas & inibidores , Humanos , Inflamação/complicações , Inflamação/tratamento farmacológico , Inflamação/imunologia , Inflamação/patologia , Interferon gama/antagonistas & inibidores , Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Interleucina-17/antagonistas & inibidores , Interleucina-23/antagonistas & inibidores , Interleucina-6/genética , Interleucina-6/metabolismo , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Neoplasias/imunologia , Neoplasias/terapia , Pandemias , Pneumonia Viral/imunologia , Pneumonia Viral/patologia , Síndrome do Desconforto Respiratório do Adulto/imunologia , Síndrome do Desconforto Respiratório do Adulto/patologia , Fatores de Transcrição STAT/antagonistas & inibidores , Síndrome Respiratória Aguda Grave/patologia , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Fator de Necrose Tumoral alfa/antagonistas & inibidores
15.
Int Arch Allergy Immunol ; 181(6): 467-475, 2020.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32392562

RESUMO

After the advent of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the outbreak of coronavirus disease 2019 (COVID-19) commenced across the world. Understanding the Immunopathogenesis of COVID-19 is essential for interrupting viral infectivity and preventing aberrant immune responses before a vaccine can be developed. In this review, we provide the latest insights into the roles of angiotensin-converting enzyme II (ACE2) and Ang II receptor-1 (AT1-R) in this disease. Novel therapeutic strategies, including recombinant ACE2, ACE inhibitors, AT1-R blockers, and Ang 1-7 peptides, may prevent or reduce viruses-induced pulmonary, cardiac, and renal injuries. However, more studies are needed to clarify the efficacy of these therapeutics. Furthermore, considering the common role of the Janus kinase-signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) pathway in AT1-R expressed on peripheral tissues and cytokine receptors on the surface of immune cells, potential targeting of this pathway using JAK inhibitors (JAKinibs) is suggested as a promising approach in patients with COVID-19 who are admitted to hospitals. In addition to antiviral therapy, potential ACE2- and AT1-R-inhibiting strategies, and other supportive care, we suggest other potential JAKinibs and novel anti-inflammatory combination therapies that affect the JAK-STAT pathway in patients with COVID-19. Since the combination of MTX and baricitinib leads to outstanding clinical outcomes, the addition of baricitinib to MTX might be a potential strategy.


Assuntos
Angiotensina I/uso terapêutico , Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina/uso terapêutico , Antivirais/uso terapêutico , Azetidinas/uso terapêutico , Infecções por Coronavirus/tratamento farmacológico , Janus Quinases/genética , Metotrexato/uso terapêutico , Pandemias , Fragmentos de Peptídeos/uso terapêutico , Pneumonia Viral/tratamento farmacológico , Sulfonamidas/uso terapêutico , Betacoronavirus/efeitos dos fármacos , Betacoronavirus/imunologia , Betacoronavirus/patogenicidade , Infecções por Coronavirus/epidemiologia , Infecções por Coronavirus/imunologia , Infecções por Coronavirus/virologia , Progressão da Doença , Regulação da Expressão Gênica , Interações Hospedeiro-Patógeno/genética , Interações Hospedeiro-Patógeno/imunologia , Humanos , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Janus Quinases/imunologia , Terapia de Alvo Molecular/métodos , Peptidil Dipeptidase A/genética , Peptidil Dipeptidase A/imunologia , Pneumonia Viral/epidemiologia , Pneumonia Viral/imunologia , Pneumonia Viral/virologia , Receptor Tipo 1 de Angiotensina/genética , Receptor Tipo 1 de Angiotensina/imunologia , Fatores de Transcrição STAT/antagonistas & inibidores , Fatores de Transcrição STAT/genética , Fatores de Transcrição STAT/imunologia , Transdução de Sinais/genética , Transdução de Sinais/imunologia
16.
Autoimmun Rev ; 19(7): 102569, 2020 Jul.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32376394

RESUMO

Severe Acute Respiratory Syndrome related to Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), coronavirus disease-2019 (COVID-19) may cause severe illness in 20% of patients. This may be in part due to an uncontrolled immune-response to SARS-CoV-2 infection triggering a systemic hyperinflammatory response, the so-called "cytokine storm". The reduction of this inflammatory immune-response could be considered as a potential therapeutic target against severe COVID-19. The relationship between inflammation and clot activation must also be considered. Furthermore, we must keep in mind that currently, no specific antiviral treatment is available for SARS-CoV-2. While moderate-severe forms need in-hospital surveillance plus antivirals and/or hydroxychloroquine; in severe and life-threating subsets a high intensity anti-inflammatory and immunomodulatory therapy could be a therapeutic option. However, right data on the effectiveness of different immunomodulating drugs are scarce. Herein, we discuss the pathogenesis and the possible role played by drugs such as: antimalarials, anti-IL6, anti-IL-1, calcineurin and JAK inhibitors, corticosteroids, immunoglobulins, heparins, angiotensin-converting enzyme agonists and statins in severe COVID-19.


Assuntos
Infecções por Coronavirus/terapia , Imunomodulação , Pneumonia Viral/terapia , Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina/uso terapêutico , Anticoagulantes/uso terapêutico , Antimaláricos/uso terapêutico , Antivirais , Betacoronavirus , Citocinas/antagonistas & inibidores , Glucocorticoides/uso terapêutico , Humanos , Inibidores de Hidroximetilglutaril-CoA Redutases/uso terapêutico , Imunoglobulinas Intravenosas/uso terapêutico , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Pandemias , Fatores de Risco
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