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1.
Eur J Pharmacol ; 859: 172519, 2019 Sep 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-31271743

RESUMO

Juvenile Paget disease (JPD1), an autosomal-recessive disorder, is characterized by extremely rapid bone turnover due to osteoprotegerin deficiency. Its extra-skeletal manifestations, such as hypertension and heart failure, suggest a pathogenesis with shared skeletal and cardiovascular system components. In spite of this, the effects of anti-hypertensive drugs on bone morphometry remain unknown. We administered an angiotensin II type 1 receptor blocker, olmesartan (5 mg/kg/day) to 8-week-old male mice lacking the osteoprotegerin gene, with and without 1 µg/kg/min of angiotensin II infusion for 14 days. Olmesartan treatment decreased systolic blood pressure, and echocardiography showed increased left ventricular systolic contractility. Three-dimensional micro-computed tomography scans demonstrated that olmesartan treatment increased trabecular bone volume (sham, +176%; angiotensin II infusion, +335%), mineral density (sham, +150%; angiotensin II infusion, +313%), and trabecular number (sham, +407%; angiotensin II infusion, +622%) in the tibia. Olmesartan increased cortical mineral density (sham, +19%; angiotensin II infusion, +24%), decreased the cortical bone section area (sham, -16%; angiotensin II infusion, -18%), decreased thickness (sham, -18%; angiotensin II infusion, -31%), and decreased the lacunar area (sham, -41%; angiotensin II infusion, -27%) in the tibia. Similar trend was observed in the femur. Moreover, olmesartan decreased angiotensin II-induced increases in tartrate-resistant acid phosphatase concentrations in plasma, but it affected neither type I procollagen N-terminal propeptides, nor the receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand. Our data suggest that blockade of the angiotensin II type 1 receptor improves bone vulnerability, and helps to maintain the heart's structural integrity in osteoprotegerin-deficient mice.


Assuntos
Bloqueadores do Receptor Tipo 1 de Angiotensina II/farmacologia , Densidade Óssea/efeitos dos fármacos , Contração Miocárdica/efeitos dos fármacos , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Osteíte Deformante/fisiopatologia , Disfunção Ventricular Esquerda/tratamento farmacológico , Bloqueadores do Receptor Tipo 1 de Angiotensina II/uso terapêutico , Animais , Pressão Sanguínea/efeitos dos fármacos , Modelos Animais de Doenças , Fêmur/efeitos dos fármacos , Fêmur/patologia , Fêmur/fisiopatologia , Hipertrofia/tratamento farmacológico , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Miocárdio/metabolismo , Miocárdio/patologia , Osteíte Deformante/metabolismo , Osteíte Deformante/patologia , Fragmentos de Peptídeos/sangue , Pró-Colágeno/sangue , Ligante RANK/sangue , Sístole/efeitos dos fármacos , Sístole/fisiologia , Fosfatase Ácida Resistente a Tartarato/sangue
2.
Brasília; CONITEC; abr. 2019. ilus, tab.
Não convencional em Português | BRISA/RedTESA | ID: biblio-997099

RESUMO

INTRODUÇÃO: A doença de Paget óssea (DPO) ou osteíte deformante é uma doença osteometabólica local em que ocorre remodelação óssea intensa, uni ou multifocal. A reabsorção óssea aumentada se associa subsequentemente à atividade de neoformação óssea, mediada por osteoblastos, produzindo um osso estruturalmente inferior nos locais afetados, facilmente deformado por sobrecargas ou forças tensionais musculares. Atualmente, os bisfosfonatos IV são considerados tratamento de escolha para a DPO por serem altamente efetivos em suprimir o turnover ósseo aumentado, sendo o ácido zoledrônico (ZOL) a melhor alternativa na falha ou contraindicação dos bisfosfonatos orais. A CONITEC avaliou as evidências do ZOL para o tratamento da Doença de Paget óssea, conforme relatório de recomendação Nº 416, e recomendou sua incorporação no tratamento da DPO como primeira linha de tratamento. TECNOLOGIA: pamidronato dissódico (pamidronato dissódico e Pamidron®, Fauldpami®). PERGUNTA: O uso do pamidronato dissódico é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com Doença de Paget óssea quando comparado aos bisfosfonatos disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram selecionados quatro estudos que avaliaram o pamidronato na Doença de Paget. O ZOL demonstrou ser superior ao pamidronato nos desfechos de resposta terapêutica e na dor óssea. Houve melhora leve e não significativa na qualidade de vida para os dois bisfosfonatos intravenosos. A resposta ao ZOL é independente da idade, do sexo, da Faz basal e de tratamento anterior para a DPO, ao contrário do pamidronato cuja resposta é influenciada negativa e significativamente pelos níveis basais de FAs e pelo tratamento prévio com bisfosfonatos. Em relação aos eventos adversos, o ZOL apresentou o mesmo perfil de eventos do pamidronato. No entanto, houve resistência ao pamidronato em número substancial de pacientes, o que não está descrito para o ácido zoledrônico. Os achados mostram um regime de tratamento com o ZOL mais efetivo, conveniente e sustentado ao comparar com pamidronato. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: No processo de incorporação do ZOL para DPO no SUS, foi realizada uma análise de custo-efetividade comparando os bisfosfonatos entre si. A razão de custo efetividade incremental (RCEI) indicou que o risedronato dominou o alendronato e o pamidronato, mas não o ZOL, que foi mais efetivo que o risedronato, porém com maior custo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Observou-se um declínio dos registros de utilização do pamidronato para DPO no SUS entre 2013 e 2017 e a ausência de registros de sua utilização nos anos de 2016 e 2017. Com isso, supõe-se que não haveria um impacto econômico significativo com a exclusão do pamidronato do SUS para doença de Paget. CONSIDERAÇÕES GERAIS: O ZOL demonstrou ser superior ao pamidronato nos desfechos de resposta terapêutica e na dor óssea. Houve melhora leve e não significativa na qualidade de vida para os dois bisfosfonatos intravenosos. Em relação aos eventos adversos, o ZOL apresentou o mesmo perfil de eventos do pamidronato. No entanto, houve resistência ao pamidronato em número substancial de pacientes. Os achados mostram um regime de tratamento com o ZOL mais efetivo, conveniente e sustentado ao comparar com pamidronato. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O plenário, em reunião da CONITEC realizada no dia 06 de fevereiro de 2019, recomendou que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à exclusão no SUS do pamidronato dissódico para Doença de Paget. Considerou-se que o ácido zoledrônico, incorporado recentemente, demonstrou superioridade ao pamidronato e que o mesmo apresenta benefícios quanto ao esquema terapêutico, visto que é administrado em dose única, sem necessidade de repetição antes de 12 meses, enquanto o pamidronato requer múltiplas doses e o tratamento estendido até 6 semanas e repetido de 6 em 6 meses. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas apenas 2 contribuições, sendo uma delas não referente ao tema apresentado. A outra contribuição foi contrária à recomendação inicial da Conitec, no entanto não apresentou comentários para sua discordância. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, nos dias 03 e 04 de abril de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a exclusão ao SUS do pamidronato para tratamento de pacientes com Doença de Paget. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 433/2019. DECISÃO: Excluir o pamidronato dissódico para o tratamento da doença de Paget, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 75, seção 1, página 142, em 18 de abril de 2019.


Assuntos
Humanos , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Difosfonatos/uso terapêutico , Administração Intravenosa , Avaliação da Tecnologia Biomédica , Avaliação em Saúde/economia , Sistema Único de Saúde , Brasil , Análise Custo-Benefício/economia
3.
Brasília; CONITEC; abr. 2019.
Não convencional em Português | BRISA/RedTESA | ID: biblio-1024261

RESUMO

INTRODUÇÃO: A doença de Paget óssea (DPO) ou osteíte deformante é uma doença osteometabólica local em que ocorre remodelação óssea intensa, uni ou multifocal. A reabsorção óssea aumentada se associa subsequentemente à atividade de neoformação óssea, mediada por osteoblastos, produzindo um osso estruturalmente inferior nos locais afetados, facilmente deformado por sobrecargas ou forças tensionais musculares. Atualmente, os bisfosfonatos IV são considerados tratamento de escolha para a DPO por serem altamente efetivos em suprimir o turnover ósseo aumentado, sendo o ácido zoledrônico (ZOL) a melhor alternativa na falha ou contraindicação dos bisfosfonatos orais. A CONITEC avaliou as evidências do ZOL para o tratamento da Doença de Paget óssea, conforme relatório de recomendação Nº 416, e recomendou sua incorporação no tratamento da DPO como primeira linha de tratamento. PERGUNTA: O uso do pamidronato dissódico é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com Doença de Paget óssea quando comparado aos bisfosfonatos disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram selecionados quatro estudos que avaliaram o pamidronato na Doença de Paget. O ZOL demonstrou ser superior ao pamidronato nos desfechos de resposta terapêutica e na dor óssea. Houve melhora leve e não significativa na qualidade de vida para os dois bisfosfonatos intravenosos. A resposta ao ZOL é independente da idade, do sexo, da Faz basal e de tratamento anterior para a DPO, ao contrário do pamidronato cuja resposta é influenciada negativa e significativamente pelos níveis basais de FAs e pelo tratamento prévio com bisfosfonatos. Em relação aos eventos adversos, o ZOL apresentou o mesmo perfil de eventos do pamidronato. No entanto, houve resistência ao pamidronato em número substancial de pacientes, o que não está descrito para o ácido zoledrônico. Os achados mostram um regime de tratamento com o ZOL mais efetivo, conveniente e sustentado ao comparar com pamidronato. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: No processo de incorporação do ZOL para DPO no SUS, foi realizada uma análise de custo-efetividade comparando os bisfosfonatos entre si. A razão de custo efetividade incremental (RCEI) indicou que o risedronato dominou o alendronato e o pamidronato, mas não o ZOL, que foi mais efetivo que o risedronato, porém com maior custo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Observou-se um declínio dos registros de utilização do pamidronato para DPO no SUS entre 2013 e 2017 e a ausência de registros de sua utilização nos anos de 2016 e 2017. Com isso, supõe-se que não haveria um impacto econômico significativo com a exclusão do pamidronato do SUS para doença de Paget. CONSIDERAÇÕES GERAIS: O ZOL demonstrou ser superior ao pamidronato nos desfechos de resposta terapêutica e na dor óssea. Houve melhora leve e não significativa na qualidade de vida para os dois bisfosfonatos intravenosos. Em relação aos eventos adversos, o ZOL apresentou o mesmo perfil de eventos do pamidronato. No entanto, houve resistência ao pamidronato em número substancial de pacientes. Os achados mostram um regime de tratamento com o ZOL mais efetivo, conveniente e sustentado ao comparar com pamidronato. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA Conitec: O plenário, em reunião da CONITEC realizada no dia 06 de fevereiro de 2019, recomendou que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à exclusão no SUS do pamidronato dissódico para Doença de Paget. Considerou-se que o ácido zoledrônico, incorporado recentemente, demonstrou superioridade ao pamidronato e que o mesmo apresenta benefícios quanto ao esquema terapêutico, visto que é administrado em dose única, sem necessidade de repetição antes de 12 meses, enquanto o pamidronato requer múltiplas doses e o tratamento estendido até 6 semanas e repetido de 6 em 6 meses. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas apenas 2 contribuições, sendo uma delas não referente ao tema apresentado. A outra contribuição foi contrária à recomendação inicial da Conitec, no entanto não apresentou comentários para sua discordância. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, nos dias 03 e 04 de abril de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a exclusão ao SUS do pamidronato para tratamento de pacientes com Doença de Paget. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 433/2019. DECISÃO: Excluir o pamidronato dissódico para o tratamento da doença de Paget, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 75, seção 1, página 142, em 18 de abril de 2019.


Assuntos
Humanos , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Alendronato/uso terapêutico , Ácido Risedrônico/uso terapêutico , /uso terapêutico , Avaliação da Tecnologia Biomédica , Sistema Único de Saúde , Brasil , Análise Custo-Benefício/economia
4.
Postgrad Med J ; 95(1120): 85-90, 2019 Feb.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30683679

RESUMO

Paget's disease of bone is characterised by overactive osteoclasts that resorb bone at a higher rate than normal. Osteoblasts attempt to repair the damage by laying down new bone which in turn is resorbed leaving a chaotic pattern of lytic and dense sclerotic bone behind. Deformed bone enlarges, becomes vascularised, bends and fractures. No bone is exempt but the skull, pelvis, vertebrae and long bones are commonly affected. Pressure from pagetic bone impinges on the auditory, facial, optic, trigeminal nerves and the spinal cord, risking paraplegia or quadriplegia. Vascular complications include cardiac failure and vertebrobasilar insufficiency. Serum alkaline phosphatase and urine N-telopeptide were used to assess response to treatment with porcine, salmon and human calcitonins, glucagon and bisphonates given alone or in combination. Glucagon has few side effects and controls the disease very rapidly. It can be given alone but because remissions last a few months, repeat courses may be necessary to achieve a long-term permanent quiescent bone state. If complete disease remission is not achieved with the hormone alone, an oral or intravenous bisphosphonate is given at the end of glucagon treatment. Other options are a second-generation bisphosphonate given orally to patients who decline parenteral medication. It remains to be seen whether glucagon affects other bone disorders.


Assuntos
Glucagon/uso terapêutico , Hormônios/uso terapêutico , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Humanos
5.
Brasília; CONITEC; dez. 2018. ilus, tab.
Não convencional em Português | BRISA/RedTESA | ID: biblio-997371

RESUMO

INTRODUÇÃO: A doença de Paget óssea (DPO) ou osteíte deformante é uma doença osteometabólica local em que ocorre remodelação óssea intensa, uni ou multifocal, caracterizada por aumento importante do número, tamanho e atividade dos osteoclastos. A reabsorção óssea aumentada está associada à atividade de neoformação óssea, mediada por osteoblastos, produzindo um osso estruturalmente inferior nos locais afetados, facilmente deformado por sobrecargas ou forças tensionais musculares. O Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) atual da DPO - osteíte deformante- do Ministério da Saúde (MS), publicado pela Portaria SAS/MS nº 456 de 21 de maio de 2012, preconiza o tratamento para melhorar sintomas de dor e evitar complicações crônicas decorrentes de compressão das estruturas adjacentes ou fraturas ósseas com bisfosfonatos orais (alendronato e risedronato) ou intravenoso (IV) (pamidronato) ou ainda calcitonina para pacientes com insuficiência renal. Nos pacientes com contraindicação aos bisfosfonatos orais por dismotilidade gástrica ou impossibilidade de ortostase após a ingestão do medicamento, a escolha é o pamidronato IV. Antes do tratamento com bisfosfonatos, deve-se garantir aporte adequado de cálcio e vitamina D. Atualmente, os bisfosfonatos são considerados tratamento de escolha para a DPO por serem altamente efetivos em suprimir o turnover ósseo aumentado, sendo o ácido zoledrônico uma alternativa a ser avaliada. TECNOLOGIA: Ácido zoledrônico. PERGUNTA: O uso do ácido zoledrônico (ZOL) é eficaz e seguro em pacientes com doença de Paget óssea refratários ao tratamento padrão quando comparado ao placebo e a outros bisfosfonatos? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca pela literatura identificou uma revisão sistemática que incluiu 3 ensaios clínicos randomizados que avaliaram o ácido zoledrônico na Doença de Paget com placebo, risedronato e pamidronato, respectivamente. Além dos 3 estudos originais, 2 outros artigos foram avaliados por representarem extensões de seguimento com maior tempo de acompanhamento (2 anos e 6,5 anos) do estudo que comparou ZOL com risedronato em 6 meses. Os estudos evidenciaram que o ZOL demonstrou ser superior aos demais bisfosfonatos para o desfecho dor óssea e superior ao placebo e aos demais bisfosfonatos para o desfecho redução de níveis de FA, tanto como variável contínua quanto como variável binária (representado pela proporção de pacientes que atingiram níveis satisfatórios de FA). Observouse também uma redução de risco relativo significante de 88% na proporção de pacientes com recidiva quando comparado ao pamidronato. Para o desfecho qualidade de vida, avaliado apenas no estudo cujo comparador foi o risedronato, o ZOL foi favorável, embora a magnitude dessa superioridade ter sido marginalmente relevante do ponto de vista clínico. Para o desfecho clinicamente relevante "fraturas", avaliado apenas no estudo cujo comparador foi risedronato, os resultados foram inconclusivos para a eficácia do ZOL, por conta da imprecisão dos achados. Em relação aos eventos adversos, o ZOL apresentou o mesmo perfil de seus comparadores ativos risedronato e pamidronato. O risco de viés dos estudos foi classificado como alto, pois, apesar de todos os estudos terem sido ECR, com tamanhos de amostra importante, alguns dos principais domínios a serem avaliados, segundo os critérios da Cochrane, estavam ou comprometidos ou não foram adequadamente reportados. Entretanto, os achados foram consistentes entre os estudos, demonstrando a maior eficácia do ZOL em relação aos comparadores para os desfechos substitutos avaliados. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Com base na estimativa de pacientes elegíveis de 2019 a 2023 e o custo de tratamento, foi possível estimar o cenário base do impacto orçamentário incremental da incorporação de ZOL no SUS após falha ao tratamento com bisfosfonatos orais. O resultado do cenário base foi de aproximadamente R$ 9,7 milhões no primeiro ano e de aproximadamente R$ 51 milhões ao longo dos 5 anos propostos após a incorporação. Após apreciação inicial do tema na 70ª Reunião da Conitec uma nova proposta de avaliação de impacto orçamentário foi sugerida e está apresentada nas considerações gerais deste relatório. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A razão de custo efetividade incremental (RCEI) indica que o risedronato dominou o alendronato e o pamidronato, mas não o ácido zoledrônico, que foi mais efetivo que o risedronato, porém com maior custo. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: As pesquisas apontaram não haver medicamentos no horizonte tecnológico considerado na análise para o tratamento DPO. CONSIDERAÇÕES GERAIS: Os estudos apontaram uma superioridade do ZOL em relação ao placebo, risedronato e pamidronato nos desfechos avaliados, além de vantagens no esquema de administração, visto que o medicamento é aplicado por via intravenosa uma vez ao ano. Na análise econômica realizada, observou-se a possibilidade de reavaliação do valor proposto para o ZOL, considerando seus diferentes tipos de apresentação (5mg e 4 mg). Após apreciação inicial do tema na 70ª Reunião da Conitec, diante das evidências de superioridade de eficácia do ZOL em relação aos outros bisfosfonatos foi proposta a sua inclusão para primeira linha de tratamento, juntamente com alendronato e risedronado, vinculada à uma nova avaliação de impacto orçamentário que foi realizada e apresentou uma estimativa de aproximadamente R$ 69,8 milhões no Cenário base de difusão de mercado após cinco anos de incorporação do ZOL 5 mg na primeira linha de tratamento de DPO. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC, presentes em sua 70ª reunião ordinária, no dia 29 de agosto de 2018, indicaram que o tema seja submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS do ácido zoledrônico como primeira linha de tratamento da Doença de Paget juntamente com alendronato e risendronato, já incorporados ao SUS. Considerou-se que as evidências de eficácia do ZOL nos desfechos avaliados pelos estudos apresentados neste relatório, mostraram superioridade do ZOL em relação aos outros bisfosfonatos. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 55 foi realizada entre os dias 16/10/2018 e 05/11/2018. Foram recebidas 80 contribuições, sendo 71 pelo formulário técnico-científico e 9 pelo formulário de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública o plenário manteve a recomendação da incorporação do ácido zoledrônico para o tratamento da doença de Paget, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. DELIBERAÇÃO FINAL: Aos 06 (seis) dias do mês de dezembro de 2018, reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do ácido zoledrônico para o tratamento da doença de Paget, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o registro de deliberação nº 405/2018. DECISÃO: Torna pública a decisão de incorporar o ácido zoledrônico para doença de Paget no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 85 de 20 de Dezembro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 245, seção 1, página 830.


Assuntos
Humanos , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Alendronato/uso terapêutico , Difosfonatos/uso terapêutico , Ácido Risedrônico/uso terapêutico , Avaliação da Tecnologia Biomédica , Avaliação em Saúde/economia , Sistema Único de Saúde , Brasil , Análise Custo-Benefício/economia
6.
Eur Spine J ; 27(12): 3066-3070, 2018 12.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30242508

RESUMO

BACKGROUND: We present a rare case of Paget's disease (PD) with involvement of the lumbar spine over a period of 19 years. We discuss the diagnostic process to rule out alternative diagnoses and medical and surgical treatment strategies. CASE DESCRIPTION: A 58-year-old man first diagnosed with PD in 1998 with solid involvement of the 4th lumbar vertebra has been undergoing periodic examinations over a period of 18 years. Since then, the patient has been treated conservatively with bisphosphonates. When conservative treatment options have been exhausted, surgery was indicated due to a progressively reduced ability to walk. Surgery with undercutting decompression via laminotomy was performed. PD was confirmed by biopsy. Bisphosphonate treatment was continued pre- and postoperatively. Follow-up examinations showed an improvement in clinical outcome measures. CONCLUSIONS: Conservative treatment remains the gold standard for PD with spinal involvement. This patient had been asymptomatic on bisphosphonate therapy for almost 17 years, but presented with new onset back pain. In such cases, fracture and rare conversion into sarcoma must be ruled out, and biopsy should be performed even in the absence of signs of malignancy. Currently, there are no clear treatment recommendations available in the literature regarding cases of PD with expansive growth and involvement of the spinal canal causing neurologic deficits. Furthermore, laminectomy has been shown to cause complications in up to 27% of cases with the risk of early postoperative death. In contrast, extended laminotomy and undercutting decompression should be considered.


Assuntos
Difosfonatos/uso terapêutico , Vértebras Lombares/cirurgia , Osteíte Deformante/cirurgia , Doenças da Coluna Vertebral/cirurgia , Dor nas Costas/etiologia , Terapia Combinada , Descompressão Cirúrgica/métodos , Humanos , Laminectomia/métodos , Vértebras Lombares/diagnóstico por imagem , Imagem por Ressonância Magnética , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Procedimentos Neurocirúrgicos/métodos , Osteíte Deformante/complicações , Osteíte Deformante/diagnóstico por imagem , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Doenças da Coluna Vertebral/complicações , Doenças da Coluna Vertebral/diagnóstico por imagem , Doenças da Coluna Vertebral/tratamento farmacológico , Estenose Espinal/etiologia , Estenose Espinal/cirurgia , Tomografia Computadorizada de Emissão de Fóton Único , Tomografia Computadorizada por Raios X , Resultado do Tratamento
7.
Int J Med Sci ; 15(11): 1210-1216, 2018.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30123059

RESUMO

Paget´s disease of bone (PDB) is characterized by increased bone resorption followed by an excessive compensatory bone formation, with an abnormal bone structure with altered mechanical properties. Pagetic bone also has a higher vascularization and marrow fibrosis. Despite of pagetic bone being a highly vascularized tissue, there are no studies on the plasma levels of angiogenic mediators in the different states of the disease; moreover, the effect of PDB treatment on plasma levels of these angiogenic mediators is not very well known. The aim of this study was to analyse plasma levels of cytokines implicated in the increased bone turnover (OPG, RANKL, sclerostin) and hypervascularization (VEGF, PGF, ENG) observed in PDB and their evolution and response to zoledronic acid treatment in 70 PDB patients, 29 with an active disease measured by plasma alkaline phosphatase (ALP). Plasma ALP concentration was higher in active PDB than in inactive PDB patients, whereas there were no differences in OPG, RANKL, sclerostin, VEGF, PGF and ENG plasma levels between active and inactive PDB patients. ALP decreased at 3 and 12 months after zoledronic acid treatment. RANKL levels were reduced and sclerostin levels were increased after 12 months of treatment. PGF levels were lower 12 months after zoledronic acid treatment, whereas there were no differences in plasma VEGF and ENG after zoledronic acid treatment. Summarizing, zoledronic acid treatment is associated to decreases in plasma levels of ALP, RANKL, sclerostin and P1GF in active PDB patients. This treatment may reduce bone turnover and might reduce the pathological vascularisation typical of pagetic bone.


Assuntos
Conservadores da Densidade Óssea/farmacologia , Remodelação Óssea , Neovascularização Patológica , Osteíte Deformante/metabolismo , Ácido Zoledrônico/farmacologia , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Estudos de Coortes , Citocinas/metabolismo , Feminino , Humanos , Masculino , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Osteoprotegerina , Ligante RANK , Espanha
8.
Dis Model Mech ; 11(9)2018 08 23.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30154079

RESUMO

Paget's disease of bone (PDB) is an age-related metabolic bone disorder, characterised by focally increased and disorganised bone remodelling initiated by abnormal and hyperactive osteoclasts. The germline P392L mutation of SQSTM1 (encoding p62) is a strong genetic risk factor for PDB in humans, and the equivalent mutation in mice (P394L) causes a PDB-like disorder. However, it is unclear why pagetic lesions become more common with age. Here, we assessed the effect of the p62 P394L mutation on osteoclastogenesis and bone morphometry in relation to ageing, the natural history of lesion progression in p62P394L mice and the effect of zoledronic acid (ZA) on lesion development. p62P394L+/+ osteoclast precursors had increased sensitivity to RANKL (also known as TNFSF11) compared with wild-type (WT) cells, and the sensitivity further increased in both genotypes with ageing. Osteoclastogenesis from 12-month-old p62P394L+/+ mice was twofold greater than that from 3-month-old p62P394L+/+ mice (P<0.001) and three-fold greater than that from age-matched WT littermates. The p62P394L+/+ mice lost 33% more trabecular bone volume in the long bones by 12 months compared with WT mice (P<0.01), and developed pagetic-like lesions in the long bones which progressed with ageing. ZA prevented the development of pagetic-like lesions, and increased trabecular bone volume tenfold compared with vehicle by 12 months of age (P<0.01). This demonstrates that ageing has a pro-osteoclastogenic effect, which is further enhanced by the p62 P394L mutation, providing an explanation for the increased penetrance of bone lesions with age in this model. Lesions are prevented by ZA, providing a rationale for early intervention in humans.


Assuntos
Reabsorção Óssea/patologia , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Osteíte Deformante/prevenção & controle , Proteína Sequestossoma-1/genética , Ácido Zoledrônico/uso terapêutico , Envelhecimento/patologia , Animais , Reabsorção Óssea/complicações , Osso e Ossos/diagnóstico por imagem , Osso e Ossos/efeitos dos fármacos , Osso e Ossos/patologia , Calcificação Fisiológica/efeitos dos fármacos , Modelos Animais de Doenças , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Mutantes , Mutação/genética , Tamanho do Órgão , Osteíte Deformante/complicações , Osteíte Deformante/patologia , Osteoclastos/efeitos dos fármacos , Osteoclastos/metabolismo , Osteoclastos/patologia , Fenótipo , Ácido Zoledrônico/farmacologia
9.
Am J Med ; 131(11): 1298-1303, 2018 11.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-29752905

RESUMO

Paget's disease of bone is a common bone disorder characterized by disorganized bone remodeling. The most likely etiology is a slow paramyxoviral infection in genetically susceptible individuals; however, the exact cause is unknown. Enhanced bone resorption due to an increased activity of osteoclasts recruits numerous osteoblasts to resorption sites, with large quantities of new bone matrix produced as a result. The accelerated bone resorption and formation are not as closely coupled as in a healthy bone; a disorganized bone tissue is formed. Many patients are asymptomatic; rising serum alkaline phosphatase or incidental finding of characteristic radiographic lesions are often the only diagnostic clues. Common clinical manifestations include bone pain, bowing of long bones, enlarged skull, and hearing loss. An elevated serum alkaline phosphatase level correlates with the disease activity. The diagnosis is confirmed by characteristic radiographic findings and by nuclear scintigraphy of the bone (the most sensitive test). Bisphosphonates, such as zoledronic acid, pamidronate, alendronate, and risedronate, are the mainstay of treatment. Patients who do not tolerate bisphosphonates can be treated with calcitonin.


Assuntos
Osteíte Deformante/diagnóstico , Osteíte Deformante/patologia , Difosfonatos/uso terapêutico , Humanos , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico
10.
Osteoporos Int ; 29(6): 1471-1474, 2018 06.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-29502293

RESUMO

Juvenile Paget's disease (JPD) is a rare autosomal recessive osteopathy. There is still a question about the most effective treatment modality in long-term prognosis. A 9-month-old boy who suffered from bone pain and deformities with a very high alkaline phosphatase level was diagnosed as JPD by radiographic findings. Genetic analysis showed a homozygous large deletion in TNFRSF11B gene encoding osteoprotegerin. Clinical improvement was observed with intravenous pamidronate therapy. However, the effect of drug reduced in time so the annual dose per kilogram body weight was increased after 2 years. Despite this increment, bone fractures developed and bone pain recurred with high-ALP levels, which suggested resistance to pamidronate. Switching to zoledronate resulted a significant improvement in bone findings radiographically and ALP level. Severe hypocalcemia requiring intravenous calcium treatment complicated the first dose of zoledronate, but not recurred thereafter. Intravenous pamidronate therapy is effective in reducing bone pain, improving bone deformities and motor development in infantile onset JPD. However, this effect can be transient. Switching to another bisphosphonate like zoledronate may provide long-term clinical and biochemical improvement as an alternative treatment in case of resistance to pamidronate therapy.


Assuntos
Conservadores da Densidade Óssea/uso terapêutico , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Pamidronato/uso terapêutico , Ácido Zoledrônico/uso terapêutico , Resistência a Medicamentos , Substituição de Medicamentos , Deleção de Genes , Humanos , Lactente , Masculino , Osteíte Deformante/diagnóstico por imagem , Osteíte Deformante/genética , Osteoprotegerina/genética , Radiografia
11.
Eur Spine J ; 27(Suppl 3): 453-457, 2018 07.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-29344730

RESUMO

PURPOSE: Paget's disease of bone (PDB) is a common skeletal disorder that is associated with locally increased bone turnover, skeletal deformity and pain. We report a case of skeletal dissemination in PDB of the spine. METHODS: Case report. RESULTS: A 46-year-old former professional athlete suffered from disseminated PDB throughout the spine and hips after various surgical interventions including spondylodesis, bone grafting and bone morphogenetic protein (rhBMP-2) administration. Only intravenous zoledronic acid prevented the further progression of skeletal dissemination, which was expressed by a normalization of (bone-specific) alkaline phosphatase levels. The biopsy obtained from the lumbar spine confirmed the diagnosis of PDB in the absence of malignant transformation. CONCLUSIONS: We outline skeletal dissemination as a possibly surgery-related complication in a patient with PDB in the lumbar spine. Bisphosphonates remain the treatment of first choice in PDB and surgical interventions should be considered very carefully.


Assuntos
Difosfonatos/uso terapêutico , Osteíte Deformante/patologia , Complicações Pós-Operatórias/tratamento farmacológico , Ácido Zoledrônico/uso terapêutico , Fosfatase Alcalina/sangue , Progressão da Doença , Humanos , Doença Iatrogênica , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Osteíte Deformante/cirurgia , Coluna Vertebral/patologia , Tomografia Computadorizada por Raios X
13.
Cochrane Database Syst Rev ; 12: CD004956, 2017 12 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-29192423

RESUMO

BACKGROUND: Bisphosphonates are considered to be the treatment of choice for people with Paget's disease of bone. However, the effects of bisphosphonates on patient-centred outcomes have not been extensively studied. There are insufficient data to determine whether reducing and maintaining biochemical markers of bone turnover to within the normal range improves quality of life and reduces the risk of complications. OBJECTIVES: To assess the benefits and harms of bisphosphonates for adult patients with Paget's disease of bone. SEARCH METHODS: We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, Embase, ISI Web of Knowledge and trials registers up to March 2017. We searched regulatory agency published information for rare adverse events. SELECTION CRITERIA: Randomised controlled trials (RCTs) of bisphosphonates as treatment for Paget's disease in adults. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two review authors independently screened search results, extracted data and assessed studies for risk of bias. We used standard methodological procedures expected by The Cochrane Collaboration. MAIN RESULTS: We included 20 trials (25 reports, 3168 participants). Of these, 10 trials (801 participants) compared bisphosphonates (etidronate, tiludronate, ibandronate, pamidronate, olpadronate, alendronate, risedronate, zoledronate) versus placebo, seven compared two bisphosphonates (992 participants), one trial compared a bisphosphonates with a bisphosphonate plus calcitonin (44 participants), and two studies, the largest trial (1331 participants) and its interventional extension study (502 participants), compared symptomatic treatment and intensive treatment where the goal was to normalise alkaline phosphatase.Most studies were assessed at low or unclear risk of bias. Six of 10 studies comparing bisphosphonates versus placebo were assessed at high risk of bias, mainly around incomplete outcome data and selective outcome reporting.Participant populations were reasonably homogeneous in terms of age (mean age 66 to 74 years) and sex (51% to 74% male). Most studies included participants who had elevated alkaline phosphatase levels whether or not bone pain was present. Mean follow-up was six months.Bisphosphonates versus placeboBisphosphonates tripled the proportion (31% versus 9%) of participants whose bone pain disappeared (RR 3.42, 95% confidence interval (CI) 1.31 to 8.90; 2 studies, 205 participants; NNT 5, 95% CI 1 to 31; moderate-quality evidence). This result is clinically important. Data were consistent when pain change was measured as any reduction (RR 1.97, 95% CI 1.29 to 3.01; 7 studies, 481 participants).There was uncertainty about differences in incident fractures: 1.4% fractures occurred in the bisphosphonates group and none in the placebo group (RR 0.89, 95% CI 0.18 to 4.31; 4 studies, 356 participants; very low-quality evidence).None of the studies reported data on orthopaedic surgery, quality of life or hearing thresholds.Results regarding adverse effects and treatment discontinuation were uncertain. There was a 64% risk of mild gastrointestinal adverse events in intervention group participants and 48% in the control group (RR 1.32, 95% CI 0.91 to 1.92; 6 studies, 376 participants; low-quality evidence). The likelihood of study participants discontinuing due to adverse effects was slightly higher in intervention group participants (4.4%) than the control group (4.1%) (RR 1.01, 95% CI 0.41 to 2.52; 6 studies, 517 participants; low-quality evidence). Zoledronate was associated with an increased risk of transient fever or fatigue (RR 2.57, 95% CI 1.21 to 5.44; 1 study, 176 participants; moderate-quality evidence).Bisphosphonates versus active comparatorMore participants reported pain relief with zoledronate than pamidronate (RR 1.30, 95% CI 1.10 to 1.53; 1 study, 89 participants; NNT 5, 95% CI 3 to 11) or risedronate (RR 1.36, 95% CI 1.06 to 1.74; 1 study, 347 participants; NNT 7, 95% CI 4 to 24; very low quality evidence). This result is clinically important.There was insufficient evidence to confirm or exclude differences in adverse effects of bisphosphonates (RR 1.05, 95% CI 0.95 to 1.76; 2 studies, 437 participants; low-quality evidence) and treatment discontinuation (2 studies, 437 participants) (RR 2.04, 95% CI 0.43 to 9.59; 2 studies, 437 participants; very low-quality evidence).Intensive versus symptomatic treatmentThere was no consistent evidence of difference to response in bone pain, bodily pain or quality of life in participants who received intensive versus symptomatic treatment.Inconclusive results were observed regarding fractures and orthopaedic procedures for intensive versus symptomatic treatment (intensive treatment for fracture: RR 1.84, 95% CI 0.76 to 4.44; absolute risk 8.1% versus 5.2%; orthopaedic procedures: RR 1.58, 95% CI 0.80 to 3.11; absolute risk 5.6% versus 3.0%; 1 study, 502 participants; low-quality evidence).There was insufficient evidence to confirm or exclude an important difference in adverse effects between intensive and symptomatic treatment (RR 1.05, 95% CI 0.79 to 1.41; low-quality evidence).There was insufficient evidence to confirm or exclude an important difference of risk of rare adverse events (including osteonecrosis of the jaw) from the regulatory agencies databases. AUTHORS' CONCLUSIONS: We found moderate-quality evidence that bisphosphonates improved pain in people with Paget's disease of bone when compared with placebo. We are uncertain about the results of head-to-head studies investigating bisphosphonates. We found insufficient evidence of benefit in terms of pain or quality of life from intensive treatment. Information about adverse effects was limited, but serious side effects were rare, and rate of withdrawals due to side effects was low.


Assuntos
Conservadores da Densidade Óssea/uso terapêutico , Difosfonatos/uso terapêutico , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Idoso , Fosfatase Alcalina/sangue , Conservadores da Densidade Óssea/efeitos adversos , Calcitonina/uso terapêutico , Difosfonatos/efeitos adversos , Feminino , Humanos , Masculino , Dor Musculoesquelética/tratamento farmacológico , Osteíte Deformante/enzimologia , Pacientes Desistentes do Tratamento/estatística & dados numéricos , Ensaios Clínicos Controlados Aleatórios como Assunto
15.
Rheumatology (Oxford) ; 56(12): 2050-2059, 2017 12 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28339664

RESUMO

Adult PD of bone is the second commonest metabolic bone condition after osteoporosis. The condition is characterized by increased bone cell activity, with bone-resorbing osteoclasts often larger and containing more nuclei than normal, and osteoblasts producing increased amounts of disorganized bone. This leads to expanded bone of poor quality possessing both sclerotic and lytic areas. PD of bone has a strong genetic element, with a family history being noted in 10-20% of cases. A number of genetic defects have been found to be associated with the condition. The most common disease-associated variants identified affect the SQSTM1 gene, providing insights into disease aetiology, with the clinical value of knowledge of SQSTM1 mutation status currently under active investigation. The diagnosis may be suggested by an isolated raised total ALP without other identifiable causes. This can be confirmed on plain X-rays and the extent determined by isotope bone scan. The mainstays of treatment are the bisphosphonates, especially i.v. zoledronate, which results in long-term suppression of bone turnover. ALP is the usual means of monitoring the condition, although more specific bone turnover markers can be helpful, especially in coincident liver disease. Patients should be followed up to monitor for biochemical relapse or development of complications, which may require medical or surgical intervention.


Assuntos
Fosfatase Alcalina/sangue , Difosfonatos/uso terapêutico , Osteíte Deformante/genética , Proteína Sequestossoma-1/genética , Adulto , Reabsorção Óssea , Predisposição Genética para Doença/genética , Humanos , Mutação , Osteíte Deformante/sangue , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Osteoclastos/fisiologia
17.
Calcif Tissue Int ; 101(1): 43-49, 2017 07.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28324123

RESUMO

Zoledronate produces long-term normalization of biochemical markers in Paget's disease but whether this implies the absence of active disease is unknown. We have determined whether bone scintigraphy, a more sensitive index of disease activity, is also normalized ≥5 years after treatment with zoledronate. A consecutive case series of 11 individuals with Paget's disease treated with zoledronate 5 mg ≥5 years previously is reported. Eight patients received a single zoledronate infusion and were assessed 55-120 months later. Bone scintigraphy showed no evidence of active disease in four of these patients, and there was minimal residual disease activity in the other four. Three other patients required second infusions because of evidence of ongoing disease activity. In two of these, scintigraphy was normal ~90 months after their second infusions. In the third, further follow-up is not available. Procollagen-I N-terminal propeptide and total alkaline phosphatase were normal in all subjects at the time of bone scintigraphy. This case series confirms the high rate of response of Paget's disease to zoledronate, demonstrates the much greater sensitivity of scintigraphy compared with biochemical markers in detecting ongoing disease activity, and indicates that about one-third may be scintigraphically "cured" after one infusion; one-third have scintigraphically trivial disease activity subsequently, and the balance may require a second infusion. Scintigraphic "cure" is achievable after second infusions. Scintigraphy has an important place in the long-term management of Paget's patients following zoledronate, and should guide follow-up decisions in those with normal biochemical markers.


Assuntos
Conservadores da Densidade Óssea/uso terapêutico , Difosfonatos/uso terapêutico , Imidazóis/uso terapêutico , Osteíte Deformante/diagnóstico por imagem , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Feminino , Humanos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Cintilografia , Tempo , Ácido Zoledrônico
18.
J Bone Miner Res ; 32(6): 1165-1173, 2017 Jun.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28176386

RESUMO

It has been suggested that normalization of bone turnover may improve clinical outcome in Paget's disease of bone (PDB) by preventing complications such as fractures and the development of osteoarthritis. Here we investigated the long-term effects of a treatment strategy that aimed to normalize bone turnover in PDB with that of symptomatic treatment. The study group comprised 502 subjects who were enrolled into a 3-year extension of the Paget's Disease: Randomized Trial of Intensive versus Symptomatic Management (PRISM) study. Intensive bisphosphonate therapy was continued in 270 of these subjects with the aim of normalizing bone turnover using zoledronic acid as the treatment of first choice. Symptomatic treatment continued in 232 subjects in whom bisphosphonates were only given for the treatment of bone pain. The primary outcome was fracture and secondary outcomes were orthopedic procedures, quality of life, and bone pain, adjusted for baseline characteristics. Serum total alkaline phosphatase (ALP) concentrations were significantly lower in the intensive group on entry to the study and the differences between groups increased as the study progressed. There were no clinically important differences in quality of life measures or bone pain between the treatment groups. Intensive treatment was associated with a nonsignificant increase in fracture risk (hazard ratio = 1.90; 95% CI, 0.91 to 3.98; p = 0.087), orthopedic procedures (1.81; 95% CI, 0.71 to 4.61; p = 0.214), and serious adverse events (relative risk 1.28; 95% CI, 0.96 to 1.42). We conclude that long-term intensive bisphosphonate therapy confers no clinical benefit over symptomatic therapy and is associated with a nonsignificant increase in the risk of fractures, orthopedic events, and serious adverse events. The results of this study suggest that in patients with established PDB, bisphosphonate therapy should focus on control of symptoms rather than suppression of bone turnover. © 2016 American Society for Bone and Mineral Research.


Assuntos
Osteíte Deformante/terapia , Idoso , Fosfatase Alcalina/sangue , Analgésicos/uso terapêutico , Difosfonatos/uso terapêutico , Feminino , Fraturas Ósseas/complicações , Humanos , Masculino , Procedimentos Ortopédicos , Osteíte Deformante/sangue , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Dor/tratamento farmacológico , Qualidade de Vida
19.
Clin Rheumatol ; 36(4): 925-928, 2017 Apr.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28054306

RESUMO

Paget disease of bone is a chronic metabolic bone disorder characterized by increased bone resorption and new bone formation. The aim of this study is defining the role of inhibitors of canonical Wnt/b-catenin signaling pathway in patients with Paget disease of bone. Scarce and contrasting results have been reported in literature. We studied 40 patients (15 females and 25 males) with radiological and scintigraphic evidence of Paget disease of bone and 40 healthy subjects matched by age and sex. N-propeptide of type I collagen, C-terminal telopeptide of type I collagen, sclerostin, and Dickkopf-related protein 1 (DKK1) were evaluated by blood samples in our laboratory. As expected, mean serum levels of bone turnover markers (N-propeptide of type I collagen and C-terminal telopeptide of type I collagen) were significantly higher in the Paget disease of bone group compared with the control group. No difference was observed between groups in Dickkopf-1 and sclerostin. Dickkopf-1 and sclerostin were never correlated with each other or with bone turnover markers. Sclerostin was positively correlated with age. In conclusion, our results suggest that the regulators of the Wnt-ß catenin pathway are not altered in patients with Paget disease of bone. The positive correlation we found between sclerostin and age in Paget disease of bone patients indicates that in comparative studies, sclerostin serum levels must be adjusted for age.


Assuntos
Proteínas Morfogenéticas Ósseas/sangue , Difosfonatos/uso terapêutico , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intercelular/sangue , Osteíte Deformante/sangue , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Idoso , Remodelação Óssea , Estudos de Casos e Controles , Colágeno Tipo I/sangue , Feminino , Marcadores Genéticos , Humanos , Itália , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Peptídeos/sangue , Via de Sinalização Wnt
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