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1.
Drug Deliv ; 29(1): 1049-1059, 2022 Dec.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-35363101

RESUMO

Lung cancer is one of the most common cancers in the world with a high mortality rate. Zein is a protein compound whose protein isolate is not useful and whose protein hydrolysis produces biological activity. By encapsulating this bioactive compound inside the nanoparticles (NPs), it causes itself to reach the tumor site and destroy it rapidly. In this study, the effects of zein hydrolysate (ZH) and nano-liposomal ZH (N-ZH) were investigated on the human A549 cell line. Western blotting and cell cycle analyses showed that ZH and N-ZH caused cytotoxicity. They induced apoptosis via cell cycle arrest at the G0 phase, as well as significant increases in pro-apoptotic genes, such as Bax, caspase-3, -8, -9, and p53, accompanied with significant decreases in the anti-apoptotic marker Bcl-2. Based on the results, the cytotoxic and anticancer effects of N-ZH were higher than those of free ZH. In conclusion, liposomes improved the performance of ZH and dramatically reduced the IC50 value of ZH. These findings provided the experimental evidence that N-ZH with favorable anticancer activity can be used as a therapeutic agent and strategy for lung cancer treatment in future clinical trials.


Assuntos
Neoplasias Pulmonares , Zeína , Apoptose , Humanos , Lipossomos/farmacologia , Neoplasias Pulmonares/tratamento farmacológico , Neoplasias Pulmonares/patologia , Índice Terapêutico
2.
J Med Chem ; 65(7): 5593-5605, 2022 04 14.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-35298158

RESUMO

We have identified a series of novel insulin receptor partial agonists (IRPAs) with a potential to mitigate the risk of hypoglycemia associated with the use of insulin as an antidiabetic treatment. These molecules were designed as dimers of native insulin connected via chemical linkers of variable lengths with optional capping groups at the N-terminals of insulin chains. Depending on the structure, the maximal activation level (%Max) varied in the range of ∼20-70% of native insulin, and EC50 values remained in sub-nM range. Studies in minipig and dog demonstrated that IRPAs had sufficient efficacy to normalize plasma glucose levels in diabetes, while providing reduction of hypoglycemia risk. IRPAs had a prolonged duration of action, potentially making them suitable for once-daily dosing. Two lead compounds with %Max values of 30 and 40% relative to native insulin were selected for follow up studies in the clinic.


Assuntos
Diabetes Mellitus Tipo 2 , Hipoglicemia , Animais , Glicemia , Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamento farmacológico , Cães , Hipoglicemia/tratamento farmacológico , Hipoglicemiantes/farmacologia , Hipoglicemiantes/uso terapêutico , Insulina/uso terapêutico , Receptor de Insulina , Suínos , Porco Miniatura , Índice Terapêutico
3.
Drug Deliv ; 29(1): 754-766, 2022 Dec.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-35244495

RESUMO

Maleimides are typically applicable for coupling with reactive thiol moieties of antibodies in antibody-drug conjugates (ADCs) via the thiol-Michael click chemistry. Even so, the thiosuccinimide group produced in ADCs is unstable under physiological conditions, which is a unresolved issue in the ADC industry that can cause serious off-target toxicity. Committed to solving the stability defects of traditional thiosuccinimide-containing ADCs, we explored a series of linkers based on the ring-opening hydrolysates of thiosuccinimide. Meanwhile, a type of linkers based on maleamic methyl ester were used to conjugate the popular monomethyl auristatin E to an anti-HER2 antibody to generate the target ADCs, which enhances the stability and do not need to change the structure of the ideal stable metabolite of traditional ADCs. In vivo studies demonstrate that our preferred ADC mil40-12b not only has better efficacy than traditional ADCs but also exhibits better safety parameters in mice. For example, complete tumor regression can still be achieved even when the dose is halved (2.5 mg/kg), and the maximum tolerable dose is increased by 40 mg/kg. This strategy is expected to provide an applicable tool for the construction of thiol-linked ADCs with improved therapeutic index.


Assuntos
Antineoplásicos , Imunoconjugados , Animais , Antineoplásicos/química , Imunoconjugados/química , Maleimidas/química , Camundongos , Compostos de Sulfidrila/química , Índice Terapêutico
4.
Biomed Res Int ; 2022: 1322788, 2022.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-35178443

RESUMO

Oxaliplatin resistance is a major issue in the treatment of p53 mutant colorectal cancer (CRC). Finding the specific biomarkers would improve therapeutic efficacy of patients with CRC. In order to figure out the biomarker for CRC patients with mutant p53 access oxaliplatin, a Gene Expression Omnibus dataset (GSE42387) was used to determine differentially expressed genes (DEGs). The Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes (STRING) and Cytoscape software were used to predict protein-protein interactions. The Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery online tool was used to group the DEGs into their common pathways. 138 DEGs were identified with 46 upregulated and 92 downregulated. In the PPI networks, 7 of the upregulated genes and 13 of the downregulated genes were identified as hub genes (high degrees). Four hub genes, aldehyde dehydrogenase 2 family member (ALDH2), aldo-keto reductase family 1 member B1 (AKR1B1), aldo-keto reductase family 1 member B10 (AKR1B10), and monoglyceride lipase (MGLL) were enriched in the most significant pathway, glycerolipid metabolism. Further, we found that low expression of ALDH2 is correlated with poor overall survival and oxaliplatin resistance. Finally, we found that combined treatment with ALDH2 inhibitor and oxaliplatin will reduce the sensitivity to oxaliplatin in p53 mutant HT29 cells. In conclusion, we demonstrate that ALDH2 may be a biomarker for oxaliplatin resistance status in CRC patients and bring new insight into treatment strategy for p53 mutant CRC patients.


Assuntos
Aldeído-Desidrogenase Mitocondrial , Neoplasias Colorretais , Oxaliplatina , Proteína Supressora de Tumor p53 , Aldeído-Desidrogenase Mitocondrial/genética , Aldeído Redutase/metabolismo , Neoplasias Colorretais/tratamento farmacológico , Neoplasias Colorretais/genética , Neoplasias Colorretais/metabolismo , Biologia Computacional , Perfilação da Expressão Gênica , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Humanos , Oxaliplatina/uso terapêutico , Mapas de Interação de Proteínas , Índice Terapêutico , Proteína Supressora de Tumor p53/genética , Proteína Supressora de Tumor p53/metabolismo
5.
Mol Cancer Ther ; 21(4): 568-581, 2022 Apr 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-35149549

RESUMO

Clinical use of doxorubicin (Dox) is limited by cumulative myelo- and cardiotoxicity. This research focuses on the detailed characterization of PhAc-ALGP-Dox, a targeted tetrapeptide prodrug with a unique dual-step activation mechanism, designed to circumvent Dox-related toxicities and is ready for upcoming clinical investigation. Coupling Dox to a phosphonoacetyl (PhAc)-capped tetrapeptide forms the cell-impermeable, inactive compound, PhAc-ALGP-Dox. After extracellular cleavage by tumor-enriched thimet oligopeptidase-1 (THOP1), a cell-permeable but still biologically inactive dipeptide-conjugate is formed (GP-Dox), which is further processed intracellularly to Dox by fibroblast activation protein-alpha (FAPα) and/or dipeptidyl peptidase-4 (DPP4). In vitro, PhAc-ALGP-Dox is effective in various 2D- and 3D-cancer models, while showing improved safety toward normal epithelium, hematopoietic progenitors, and cardiomyocytes. In vivo, these results translate into a 10-fold higher tolerability and 5-fold greater retention of Dox in the tumor microenvironment compared with the parental drug. PhAc-ALGP-Dox demonstrates 63% to 96% tumor growth inhibition in preclinical models, an 8-fold improvement in efficacy in patient-derived xenograft (PDX) models, and reduced metastatic burden in a murine model of experimental lung metastasis, improving survival by 30%. The current findings highlight the potential clinical benefit of PhAc-ALGP-Dox, a targeted drug-conjugate with broad applicability, favorable tissue biodistribution, significantly improved tolerability, and tumor growth inhibition at primary and metastatic sites in numerous solid tumor models.


Assuntos
Antineoplásicos , Neoplasias Pulmonares , Pró-Fármacos , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Antineoplásicos/uso terapêutico , Doxorrubicina/química , Doxorrubicina/farmacologia , Doxorrubicina/uso terapêutico , Humanos , Neoplasias Pulmonares/tratamento farmacológico , Camundongos , Pró-Fármacos/farmacologia , Pró-Fármacos/uso terapêutico , Índice Terapêutico , Distribuição Tecidual , Microambiente Tumoral
6.
JAMA Netw Open ; 5(1): e2147375, 2022 01 04.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-35076698

RESUMO

Importance: Identifying which patients with COVID-19 are likely to benefit from COVID-19 convalescent plasma (CCP) treatment may have a large public health impact. Objective: To develop an index for predicting the expected relative treatment benefit from CCP compared with treatment without CCP for patients hospitalized for COVID-19 using patients' baseline characteristics. Design, Setting, and Participants: This prognostic study used data from the COMPILE study, ie, a meta-analysis of pooled individual patient data from 8 randomized clinical trials (RCTs) evaluating CCP vs control in adults hospitalized for COVID-19 who were not receiving mechanical ventilation at randomization. A combination of baseline characteristics, termed the treatment benefit index (TBI), was developed based on 2287 patients in COMPILE using a proportional odds model, with baseline characteristics selected via cross-validation. The TBI was externally validated on 4 external data sets: the Expanded Access Program (1896 participants), a study conducted under Emergency Use Authorization (210 participants), and 2 RCTs (with 80 and 309 participants). Exposure: Receipt of CCP. Main Outcomes and Measures: World Health Organization (WHO) 11-point ordinal COVID-19 clinical status scale and 2 derivatives of it (ie, WHO score of 7-10, indicating mechanical ventilation to death, and WHO score of 10, indicating death) at day 14 and day 28 after randomization. Day 14 WHO 11-point ordinal scale was used as the primary outcome to develop the TBI. Results: A total of 2287 patients were included in the derivation cohort, with a mean (SD) age of 60.3 (15.2) years and 815 (35.6%) women. The TBI provided a continuous gradation of benefit, and, for clinical utility, it was operationalized into groups of expected large clinical benefit (B1; 629 participants in the derivation cohort [27.5%]), moderate benefit (B2; 953 [41.7%]), and potential harm or no benefit (B3; 705 [30.8%]). Patients with preexisting conditions (diabetes, cardiovascular and pulmonary diseases), with blood type A or AB, and at an early COVID-19 stage (low baseline WHO scores) were expected to benefit most, while those without preexisting conditions and at more advanced stages of COVID-19 could potentially be harmed. In the derivation cohort, odds ratios for worse outcome, where smaller odds ratios indicate larger benefit from CCP, were 0.69 (95% credible interval [CrI], 0.48-1.06) for B1, 0.82 (95% CrI, 0.61-1.11) for B2, and 1.58 (95% CrI, 1.14-2.17) for B3. Testing on 4 external datasets supported the validation of the derived TBIs. Conclusions and Relevance: The findings of this study suggest that the CCP TBI is a simple tool that can quantify the relative benefit from CCP treatment for an individual patient hospitalized with COVID-19 that can be used to guide treatment recommendations. The TBI precision medicine approach could be especially helpful in a pandemic.


Assuntos
COVID-19/terapia , Hospitalização , Seleção de Pacientes , Plasma , Índice Terapêutico , Idoso , Tipagem e Reações Cruzadas Sanguíneas , Comorbidade , Feminino , Humanos , Imunização Passiva , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Razão de Chances , Pandemias , Respiração Artificial , SARS-CoV-2 , Índice de Gravidade de Doença , Resultado do Tratamento , Organização Mundial da Saúde
7.
Nucleic Acid Ther ; 32(1): 40-50, 2022 02.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-34698585

RESUMO

The phosphorothioate (PS) linkage in an essential component of therapeutic oligonucleotides. PS in the DNA region of gapmer antisense oligonucleotides (ASOs) supports RNaseH1 activity and enhances nuclease stability. PS also promotes binding to plasma, cell surface, and intracellular proteins, which facilitates tissue distribution, cellular uptake, and endosomal escape of PS ASOs. We recently showed that site-specific replacement of PS in the DNA gap with methoxylpropyl phosphonate (MOP) linkages can enhance the therapeutic index of gapmer ASOs. In this article, we explored 18 phosphorus- and non-phosphorus-based neutral backbone modifications to determine the structure-activity relationship of neutral linkages for enhancing therapeutic index. Replacing MOP with other alkyl phosphonate and phosphotriester linkages enhanced therapeutic index, but these linkages were susceptible to chemical degradation during oligonucleotide deprotection from solid supports following synthesis. Replacing MOP with non-phosphorus linkages resulted in improved chemical stability, but these linkages were introduced into ASOs as nucleotide dimers, which limits their versatility. Overall, linkages such as isopropyl and isobutyl phosphonates and O-isopropyl and O-tetrahydrofuranosyl phosphotriesters, formacetal, and C3-amide showed improved activity in mice relative to MOP. Our data suggest that site-specific incorporation of any neutral backbone linkage can improve therapeutic index, but the size, hydrophobicity, and RNA-binding affinity of the linkage influence ASO activity.


Assuntos
Oligonucleotídeos Antissenso , Oligonucleotídeos Fosforotioatos , Animais , Endossomos/metabolismo , Camundongos , Oligonucleotídeos Antissenso/genética , Oligonucleotídeos Antissenso/metabolismo , Oligonucleotídeos Antissenso/uso terapêutico , Oligonucleotídeos Fosforotioatos/genética , Fósforo , Índice Terapêutico
8.
MAbs ; 14(1): 2024642, 2022.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-35192429

RESUMO

Although therapeutically efficacious, ipilimumab can exhibit dose-limiting toxicity that prevents maximal efficacious clinical outcomes and can lead to discontinuation of treatment. We hypothesized that an acidic pH-selective ipilimumab (pH Ipi), which preferentially and reversibly targets the acidic tumor microenvironment over the neutral periphery, may have a more favorable therapeutic index. While ipilimumab has pH-independent CTLA-4 affinity, pH Ipi variants have been engineered to have up to 50-fold enhanced affinity to CTLA-4 at pH 6.0 compared to pH 7.4. In hCTLA-4 knock-in mice, these variants have maintained anti-tumor activity and reduced peripheral activation, a surrogate marker for toxicity. pH-sensitive therapeutic antibodies may be a differentiating paradigm and a novel modality for enhanced tumor targeting and improved safety profiles.


Assuntos
Neoplasias , Microambiente Tumoral , Animais , Concentração de Íons de Hidrogênio , Ipilimumab/uso terapêutico , Camundongos , Índice Terapêutico
9.
s.l; CONETEC; 12 oct. 2021.
Não convencional em Espanhol | LILACS, BRISA/RedTESA | ID: biblio-1342744

RESUMO

INTRODUCCIÓN: REGEN-COV (anteriormente conocido como REGN-COV2), una combinación de dos anticuerpos monoclonales neutralizantes que se administran juntos (casirivimab e imdevimab), que se unen a los epítopos no competidores del dominio de unión al receptor de la proteína pico del SARS-CoV-2. Esta terapia de combinación conserva la potencia de neutralización contra las variantes de riesgo actualmente circulantes del SARS-CoV-2, que incluyen B.1.1.7 (o alfa), B.1.351 (o beta), B.1.617.2 (o delta), B.1.429 (o epsilon) y P.1 (o gamma), in vitro e in vivo, y puede proteger contra variantes resistentes. En pacientes ambulatorios con COVID-19, se ha demostrado que el uso de REGEN-COV reduce la incidencia de hospitalización o muerte por cualquier causa en aproximadamente un 70%, reduce rápidamente la carga viral y acorta la duración de los síntomas. La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) de los Estados Unidos emitió en Noviembre de 2020 una autorización de uso de emergencia para permitir el uso en forma transitoria del producto no aprobado, REGEN-COV (casirivimab e imdevimab) producto co-formulado y suministrados en viales individuales para administrar juntos, para el tratamiento de adultos y pediátricos (12 años y mayores que pesen al menos 40 kg) con enfermedad leve a moderada con COVID-19 con resultados positivos de la prueba viral directa del SARS-CoV-2, y que tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave, incluida la hospitalización o la muerte. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de la combinación de casirivimab e indevimab para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica (link), se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma L- ove de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.10 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica. Se seleccionaron "mortalidad", "ingreso en asistencia ventilatoria mecánica", "tiempo hasta resolución de síntomas", "tiempo de hospitalización", "eventos adversos graves" como desenlaces críticos. Adicionalmente, se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. Para confeccionar las conclusiones sobre el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificaron tres revisiones sistemáticas que cumplieran con los criterios de inclusión del presente informe y/o reportaran resultados. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible muestra en pacientes con enfermedad moderada a crítica con anticuerpos negativos, la combinación de casirivimab e indevimab probablemente reduzca la mortalidad, la necesidad de ventilación mecánica e incremente la resolución de síntomas. En pacientes con enfermedad leve de comienzo reciente por su parte, casirivimab e indevimab probablemente reduce las hospitalizaciones y mejora el tiempo de resolución de los síntomas, sin aumentar el riesgo de eventos adversos graves. En personas asintomáticas, expuestas a SARS-CoV-2, casirivimab e indevimab reduce las infecciones sintomáticas. El casirivimab e indevimab no se encuentra disponible en Argentina o aprobado por ANMAT para el tratamiento de pacientes con COVID-19 ni para otras afecciones distintas. Se identificaron barreras mayores para su implementación en el contexto de nuestro país, que implicarían tanto la dificultad en la provisión y distribución en un contexto de alta demanda, como así también un costo comparativo muy elevado. Existen dudas acerca del impacto en la equidad y la disponibilidad de esta terapia. Las guías de práctica clínica basadas en evidencia relevadas entregan recomendaciones uniformemente a favor y de forma condicional en cuanto al uso de casirivimab e imdevimab en pacientes con COVID-19 no grave con alto riesgo de hospitalización (riesgo de progresión a enfermedad grave) y en pacientes con COVID-19 severo o crítico con la condición de estado de ausencia de anticuerpos (seronegatividad).


Assuntos
Humanos , SARS-CoV-2/efeitos dos fármacos , COVID-19/tratamento farmacológico , Anticorpos Monoclonais/uso terapêutico , Análise Custo-Benefício , Índice Terapêutico
10.
Mol Pharm ; 18(11): 4058-4066, 2021 11 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-34579528

RESUMO

To overcome a lack of selectivity during the chemical modification of native non-engineered antibodies, we have developed a technology platform termed "AJICAP" for the site-specific chemical conjugation of antibodies through the use of a class of IgG Fc-affinity reagents. To date, a limited number of antibody-drug conjugates (ADCs) have been synthesized via this approach, and no toxicological study was reported. Herein, we describe the compatibility and robustness of AJICAP technology, which enabled the synthesis of a wide variety of ADCs. A stability assessment of a thiol-modified antibody synthesized by AJICAP technology indicated no appreciable increase in aggregation or decomposition upon prolonged storage, indicating that the unexpectedly stable thiol intermediate has a great potential intermediate for payload or linker screening or large-scale manufacturing. Payload conjugation with this stable thiol intermediate generated several AJICAP-ADCs. In vivo xenograft studies indicated that the AJICAP-ADCs displayed significant tumor inhibition comparable to benchmark ADC Kadcyla. Furthermore, a rat pharmacokinetic analysis and toxicology study indicated an increase in the maximum tolerated dose, demonstrating an expansion of the AJICAP-ADC therapeutic index, compared with stochastic conjugation technology. This is the first report of the therapeutic index estimation of site-specific ADCs produced by utilizing Fc affinity reagent conjugation. The described site-specific conjugation technology is a powerful platform to enable next-generation ADCs through reduced heterogeneity and enhanced therapeutic index.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacocinética , Composição de Medicamentos/métodos , Imunoconjugados/farmacocinética , Neoplasias/tratamento farmacológico , Ado-Trastuzumab Emtansina/administração & dosagem , Ado-Trastuzumab Emtansina/farmacocinética , Animais , Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/toxicidade , Química Farmacêutica , Estabilidade de Medicamentos , Feminino , Humanos , Imunoconjugados/administração & dosagem , Imunoconjugados/química , Imunoconjugados/toxicidade , Dose Máxima Tolerável , Camundongos , Neoplasias/patologia , Ratos , Índice Terapêutico , Testes de Toxicidade Aguda , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
11.
J Pharm Pharmacol ; 73(10): 1285-1291, 2021 Sep 07.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-34347858

RESUMO

OBJECTIVES: Historically, the identification of drugs with the Narrow Therapeutic Index (NTI) has been empirically based on the clinical practice. In general terms, NTI drugs can be defined based on the steepness of the dose-response relationship and the degree of overlap between the effective and the toxic concentrations. KEY FINDINGS: The current definition in the Code of Federal Regulations is based on animal data and as such lacks direct clinical relevance. By basing these criteria on those factors that affect the degree of separation of the concentrations that elicit the therapeutic and the adverse effects, it was attempted to avoid the vagaries inherent in preparing a list of individual drugs themselves. SUMMARY: The overall conclusions are: (1) The issue of NTI drugs is still highly controversial, (2) The lists of NTI drugs are arbitrary and (3) Variability may contribute to the safety and efficacy. The objectives are to (1) To facilitate consensus on the definition of a NTI, (2) To identify characteristics of NTI and (3) To develop criteria for identifying NTI. The FDA should consider not only the pharmacokinetics (PK) studies, but also comparative efficacy and safety studies, for the NTI drugs to further to try 'convince or educate' the prescribers.


Assuntos
Medicamentos Genéricos , Regulamentação Governamental , Farmacologia Clínica , Índice Terapêutico , Humanos , Equivalência Terapêutica , Estados Unidos , United States Food and Drug Administration
12.
s.l; CONETEC; 7 mayo 2021.
Não convencional em Espanhol | LILACS, BRISA/RedTESA | ID: biblio-1222803

RESUMO

INTRODUCCIÓN: La ivermectina es un fármaco antiparasitario con actividad inmuno-moduladora y antiinflamatoria, no autorizado para mujeres embarazadas o en período de lactancia, ni para niños de menos de 15 kg de peso corporal. La dosis para el tratamiento antiparasitario varía entre 150 mcg/Kg y 250 mcg/Kg por vía oral y única vez, con un posible re tratamiento a partir de los 14 días para algunas indicaciones. La ivermectina se encuentra aprobada solamente como antiparasitario por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) y por la Agencia Europea de Medicina (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency). Durante los años previos, se ha demostrado la capacidad de la ivermectina in vitro, de disminuir la replicación viral, a través de diferentes mecanismos, entre los que se incluye la inhibición de la interacción entre la proteína integrasa (IN) del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) y el heterodímero α/ß1 de importina (IMP) responsable de la importación nuclear de esta proteína.3-4 Los estudios sobre las proteínas del SARS-CoV han revelado que podría existir un rol potencial de la ivermectina a través de este mecanismo de acción de IMPα/ß1, principalmente durante el proceso de infección a las células del huésped, en el cierre nucleocitoplasmático dependiente de la señal de la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del uso ivermectina para la profilaxis de la infección por el virus SARS-CoV-2 y para el tratamiento de pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica (link), se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.8 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos separando los efectos del tratamiento sobre pacientes expuestos (infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio) y en pacientes infectados y con COVID-19 (mortalidad, ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, duración de estadía hospitalaria, tiempo a la resolución de síntomas o mejoría clínica al día 7-28 y eventos adversos graves) y la certeza en dichos efectos. Adicionalmente se extractaron datos relacionados a efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. RECOMENDACIONES: Se identificaron siete recomendaciones de las cuales cinco cumplen con los criterios de inclusión del presente informe. CONCLUSIONES: En personas no infectadas expuestas al SARS-CoV-2, existe incertidumbre en el efecto de la ivermectina para prevenir la infección sintomática, presunta o confirmada por este virus. El cuerpo de evidencia disponible hasta el momento muestra que, en pacientes con COVID-19, existe incertidumbre en el efecto de ivermectina sobre la mortalidad y los eventos adversos graves. La ivermectina podría no tener efecto sobre el ingreso en ventilación mecánica o la duración de la internación y probablemente no tenga efecto en el tiempo de resolución de los síntomas La ivermectina se encuentra ampliamente disponible en Argentina y está aprobada por ANMAT para el tratamiento de infecciones parasitarias. Sin embargo, no se encuentra aprobada para su uso en la prevención de la infección por el virus SARS-CoV-2 o para el tratamiento de personas con COVID-19. Su costo comparativo es bajo. Las guías de práctica clínica identificadas consistentemente brindan recomendaciones en contra del empleo de ivermectina en personas expuestas al virus SARS-CoV-2 o con enfermedad por COVID-19.


Assuntos
Humanos , Ivermectina/uso terapêutico , COVID-19/tratamento farmacológico , Índice de Gravidade de Doença , Ivermectina/economia , Análise Custo-Benefício , Incerteza , Índice Terapêutico , COVID-19/prevenção & controle
13.
s.l; CONETEC; 13 mayo 2021.
Não convencional em Espanhol | LILACS, BRISA/RedTESA | ID: biblio-1224494

RESUMO

INTRODUCCIÓN: En los primeros informes de China, Italia y Estados Unidos que describen a los pacientes con COVID-19 ingresados en el hospital, los pacientes con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) estaban significativamente sub-representados.3-6 Surgió entonces la hipótesis que esta subrepresentación de las primeras cohortes, podría deberse al uso generalizado de glucocorticoides inhalados en esta población. 7 El uso de glucocorticoides inhalados en pacientes con asma y EPOC tiene la finalidad de disminuir la inflamación de las vías aéreas y de este modo contribuir a reducir las exacerbaciones, que a menudo se deben a infecciones de origen viral. 8 Los estudios in vitro han demostrado que los glucocorticoides inhalados reducen la replicación de SARS-CoV-2 en las células epiteliales de las vías respiratorias, además de la regulación en menos de la expresión de los genera ACE2 y TMPRSS2, que son críticos para la entrada de células virales en este epitelio.9 Budesonide inhalado se encuentran ampliamente disponible en Argentina y está aprobada por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) para la prevención de los síntomas respiratorios relacionados con la inflamación bronquial aguda o crónica. Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del uso de esteroides inhalados para el tratamiento de pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.10 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos separando los efectos del tratamiento sobre pacientes con COVID-19 (mortalidad, ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, duración de estadía hospitalaria, tiempo a la resolución de síntomas o mejoría clínica al día 7-28 y eventos adversos graves) y la certeza en dichos efectos. Adicionalmente se extractaron datos relacionados a efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. Implementación: Este domino contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Recomendaciones: se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Efectos en la Salud: Se identificaron dos revisiones sistemáticas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe y que reportan sobre budesonide inhalado para pacientes con COVID-19. Se identificaron 2 ECA que incluyeron 1929 participantes en los que budesonide inhalado se comparó con la atención estándar u otros tratamientos. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible hasta el momento sugiere que budesonide inhalado podría mejorar el tiempo de resolución de los síntomas y disminuir las hospitalizaciones. Existe incertidumbre en el efecto de budesonide inhalado sobre la mortalidad, los efectos advsersos severos o el ingreso en asistencia ventilatoria mecánica. Budesonide inhalado se encuentran ampliamente disponible en Argentina y está aprobada por ANMAT para el tratamiento de síntomas respiratorios relacionados con la inflamación bronquial aguda o crónica. Su costo comparativo es bajo y no se identificaron recomendaciones que aborden el uso de esteroides inhalados para el tratamiento de COVID-19.


Assuntos
Humanos , Budesonida/administração & dosagem , COVID-19/tratamento farmacológico , Índice de Gravidade de Doença , Administração por Inalação , Análise Custo-Benefício , Budesonida/economia , Índice Terapêutico
14.
s.l; CONETEC; 21 mayo 2021.
Não convencional em Espanhol | LILACS, BRISA/RedTESA | ID: biblio-1224550

RESUMO

INTRODUCCIÓN: La evidencia actual muestra que la infección por el SARS-CoV-2 progresa en diferentes etapas. Los síndromes de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se observan en una proporción significativa de pacientes frágiles, aproximadamente después de la segunda semana, y no se relacionan sólo con la replicación viral no controlada, sino con la respuesta del huésped.3 Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, que actúa a través de la inhibición de la citocina interleucina 6 (IL-6), involucrada en procesos inflamatorios y sistémicos propios del sistema inmune. La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) de los Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicines Agency) y Admistración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT ) de nuestro país, han autorizado su uso para el manejo de diversas enfermedades entre las que se incluye la artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil sistémica, de células gigantes y artritis idiopática juvenil de múltiples articulaciones. 4-5 Posteriormente (a partir del año 2018) sus indicaciones se ampliaron para su uso en pacientes con afectación grave secundaria al denominado síndrome de liberación de citoquinas (SLC) inducido por células T-CAR. Esta indicación no es el resultado de un desarrollo clínico específico, pero sí un supuesto derivado del uso empírico de tocilizumab en dichas situaciones, donde se postula un incremento de las citocinas pro-inflamatorias, en especial la IL-6.6 En pacientes con COVID-19 grave o crítica que presentan un estado de hiperinflamación la inmunosupresión y el bloqueo de este tipo de receptores de IL-6 se plantea como beneficiosa.7 Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del uso de tocilizumab para el tratamiento de pacientes con COVID19. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.8 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos(mortalidad, ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, duración de ventilación mecánica, duración de estadía hospitalaria, mejoría clínica al día 7-28, eventos adversos graves) y la certeza en dichos efectos. Adicionalmente se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. Implementación: Este dominio contempla dossubdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificaron tres revisiones sistemáticas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificaron 11 ECA que incluyeron 6620 participantes en los que tocilizumab se comparó con la atención estándar u otros tratamentos. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible muestra que tocilizumab probablemente se asocia con beneficios en desenlaces críticos como mortalidad e ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, sin un incremento sustancial en el riesgo de eventos adversos severos. La certeza global en los efectos de tocilizumab sobre la salud de pacientes con COVID-19 es moderada por imprecisión. Tocilizumab se encuentra disponible en Argentina para el tratamiento de enfermedades reumatológicas, pero no se encuentra aprobado por ANMAT para su uso en pacientes con COVID-19. Se identificaron barreras mayores para su implementación en el contexto de nuestro país, que implicarían tanto la dificultad en la provisión y distribución en un contexto de alta demanda, como así también un costo comparativo muy elevado. Las guías de práctica clínica basadas en evidencia relevadas entregan recomendaciones condicionales y discordantes en cuanto a su uso en pacientes con COVID-19 severo o crítico. Sin embargo, las potenciales barreras relacionadas con dificultades en el suministro apropiado y costos muy elevados podrían afectar su distribución equitativa. Ninguno de los documentos aborda el uso de tocilizumab en pacientes ambulatorios o con enfermedad no severa.


Assuntos
Humanos , Vírus da SARS/efeitos dos fármacos , Anticorpos Monoclonais Humanizados/uso terapêutico , COVID-19/tratamento farmacológico , Índice de Gravidade de Doença , Análise Custo-Benefício , Anticorpos Monoclonais Humanizados/economia , Índice Terapêutico
15.
Buenos Aires; Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud; 21 abr. 2021. 14 p. (Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias COVID N°02, 2).
Monografia em Espanhol | LILACS, BRISA/RedTESA, BINACIS, ARGMSAL | ID: biblio-1178379

RESUMO

INTRODUCIÓN: El presente informe es producto del trabajo colaborativo de la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud (CONETEC), dependiente del Ministerio de Salud de la Nación y creada por RM N° 623/2018. La CONETEC realiza evaluaciones y emite recomendaciones a la autoridad sanitaria sobre la incorporación, forma de uso, financiamiento y políticas de cobertura de las tecnologías sanitarias desde una perspectiva global del sistema de salud argentino. En sus evaluaciones y recomendaciones, la CONETEC tiene en cuenta criterios de calidad, seguridad, efectividad, eficiencia y equidad, evaluados bajo dimensiones éticas, médicas, económicas y sociales. Sus resultados son consensuados mediante discusiones públicas y ponderados a través de un marco de valor explícito, con la participación de todos los actores involucrados en el proceso de toma de decisiones en salud. Los informes y recomendaciones de esta comisión surgen de este proceso público, transparente y colaborativo, siendo de libre consulta y acceso para toda la sociedad. El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad y conveniencia de anticuerpos policlonales equinos (suero equino hiperinmune) para el tratamiento de pacientes con COVID-19. OBJETIVO El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad y conveniencia de anticuerpos policlonales equinos (suero equino hiperinmune) para el tratamiento de pacientes con COVID-19. METODOLOGÍA: Realizamos una evaluación "viva" (con un proceso de actualización continua) de una tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas "vivas" de referencia y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. RESULTADOS: Se identificó una revisión sistemática que cumple con los criterios de inclusión del presente informe. Adicionalmente se identificaron otras dos revisiones sistemáticas con adecuado proceso de desarrollo pero ninguna contestó la pregunta pertinente al presente informe. La revisión sistemática identificada incluyó un estudio aleatorizado con un total de 243 pacientes aleatorizados a suero equino hiperinmune o placebo. Se realizaron múltiples análisis de subgrupo incluyendo uno que comparó pacientes según su severidad al comienzo del estudio. Ninguno de estos análisis mostró resultados que sugieran un efecto diferencial en los subgrupos comparados. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible hasta el momento muestra que existe incertidumbre en el efecto de los anticuerpos policlonales equinos (suero equino hiperinmune) sobre la mortalidad y el ingreso en ventilación mecánica. El uso de anticuerpos policlonales equinos (suero equino hiperinmune) podría impactar positivamente en el tiempo de mejoría clínica, pero podría no incrementar la proporción de pacientes que alcanzan la recuperación clínica que lleva al alta hospitalaria. Los anticuerpos policlonales equinos (suero equino hiperinmune) podrían no asociarse a afectos adversos severos. La incertidumbre sobre el efecto de la tecnología evaluada sobre los desenlaces críticos para pacientes hospitalizados con COVI-19 (mortalidad y requerimiento de ventilación invasiva) determina que la certeza en los efectos de suero equino sobre la salud de pacientes con COVID-19 sea muy baja. A pesar que la tecnología se produce en Argentina lo que facilitaría su acceso, encontramos barreras relacionadas con una amplia población objetivo y elevado costo comparativo de esta intervención que podrían acarrear problemas de producción y afectar la distribución equitativa en situaciones de alta demanda. No identificamos recomendaciones con el rigor metodológico apropiado para ser incluidas en el informe.


Assuntos
Humanos , Animais , Imunização Passiva/métodos , Anticorpos Neutralizantes/uso terapêutico , COVID-19/tratamento farmacológico , Índice de Gravidade de Doença , Imunização Passiva/economia , Análise Custo-Benefício , Anticorpos Neutralizantes/economia , Índice Terapêutico , Cavalos
16.
Buenos Aires; Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud; 19 Abril 2021. 17 p. (Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias COVID N°01, 1).
Monografia em Espanhol | LILACS, BRISA/RedTESA, BINACIS, ARGMSAL | ID: biblio-1178400

RESUMO

INTRODUCCIÓN: El presente informe es producto del trabajo colaborativo de la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud (CONETEC), dependiente del Ministerio de Salud de la Nación y creada por RM N° 623/2018. La CONETEC realiza evaluaciones y emite recomendaciones a la autoridad sanitaria sobre la incorporación, forma de uso, financiamiento y políticas de cobertura de las tecnologías sanitarias desde una perspectiva global del sistema de salud argentino. En sus evaluaciones y recomendaciones, la CONETEC tiene en cuenta criterios de calidad, seguridad, efectividad, eficiencia y equidad, evaluados bajo dimensiones éticas, médicas, económicas y sociales. Sus resultados son consensuados mediante discusiones públicas y ponderados a través de un marco de valor explícito, con la participación de todos los actores involucrados en el proceso de toma de decisiones en salud. Los informes y recomendaciones de esta comisión surgen de este proceso público, transparente y colaborativo, siendo de libre consulta y acceso para toda la sociedad. El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad y conveniencia de Remdesivir para el tratamiento de pacientes con COVID-19. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad y conveniencia de Remdesivir para el tratamiento de pacientes con COVID-19. METODOLOGIA: Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. RESULTADOS: Efectos en la Salud: Se identificaron tres revisiones sistemáticas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe. Las revisiones sistemáticas identificadas incluyeron 6 estudios aleatorizados para remdesivir en COVID-19 que aleatorizaron un total de 7797 pacientes. La mayoría de los estudios analizados incluyeron pacientes con enfermedad severa a crítica ya que la mortalidad promedio varió entre 8,3% y 12,6%. Uno de los estudios incluyó pacientes leves con una mortalidad del 2%. En relación con el desenlace mortalidad se postuló un posible efecto de subgrupo en el que remdesivir reduciría la mortalidad en pacientes con enfermedad menos severa mientras que no afectaría la mortalidad en pacientes con enfermedad más severa. Sin embargo, el análisis de credibilidad del efecto de subgrupo resultó moderado por lo que continúa siendo incierto si existe o no un efecto diferencial de remdesivir según la severidad de la enfermedad. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible hasta el momento muestra que remdesivir podría asociarse a beneficios modestos sin eventos adversos severos. La certeza en los efectos de remdesivir sobre la salud de pacientes con COVID-19 es baja. Remdesivir no se encuentra disponible en Argentina. La dificultad para su adquisición en el país y el elevado costo comparativo de esta intervención podría afectar la distribución equitativa de la misma y su disponibilidad en un contexto de alta demanda. Las guías de práctica clínica identificadas entregan recomendaciones condicionales pero discordantes en cuanto a su dirección.


Assuntos
Humanos , Antivirais/uso terapêutico , Monofosfato de Adenosina/análogos & derivados , Alanina/análogos & derivados , COVID-19/tratamento farmacológico , Índice de Gravidade de Doença , Análise Custo-Benefício , Índice Terapêutico
17.
Br J Cancer ; 124(11): 1809-1819, 2021 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33742147

RESUMO

BACKGROUND: The radiosensitising effect of the poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib on tumours has been reported. However, its effect on normal tissues in combination with radiation has not been well studied. Herein, we investigated the therapeutic index of olaparib combined with hemithoracic radiation in a urethane-induced mouse lung cancer model. METHODS: To assess tolerability, A/J mice were treated with olaparib plus whole thorax radiation (13 Gy), body weight changes were monitored and normal tissue effects were assessed by histology. In anti-tumour (intervention) studies, A/J mice were injected with urethane to induce lung tumours, and were then treated with olaparib alone, left thorax radiation alone or the combination of olaparib plus left thorax radiation at 8 weeks (early intervention) or 18 weeks (late intervention) after urethane injection. Anti-tumour efficacy and normal tissue effects were assessed by visual inspection, magnetic resonance imaging and histology. RESULTS: Enhanced body weight loss and oesophageal toxicity were observed when olaparib was combined with whole thorax but not hemithorax radiation. In both the early and late intervention studies, olaparib increased the anti-tumour effects of hemithoracic irradiation without increasing lung toxicity. CONCLUSIONS: The addition of olaparib increased the therapeutic index of hemithoracic radiation in a mouse model of lung cancer.


Assuntos
Neoplasias Pulmonares/tratamento farmacológico , Neoplasias Pulmonares/radioterapia , Ftalazinas/uso terapêutico , Piperazinas/uso terapêutico , Animais , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/tratamento farmacológico , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/patologia , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/radioterapia , Modelos Animais de Doenças , Feminino , Neoplasias Pulmonares/patologia , Camundongos , Ftalazinas/farmacologia , Piperazinas/farmacologia , Radiossensibilizantes/uso terapêutico , Índice Terapêutico , Tórax/efeitos da radiação , Resultado do Tratamento
18.
s.l; RedARETS; feb. 2021.
Não convencional em Espanhol | BRISA/RedTESA, BRISA/RedTESA | ID: biblio-1148477

RESUMO

CONTEXTO: El Sistema de Salud Pública de Neuquén cuenta con Leuprolide en su Formulario Terapéutico Provincial (FTP) para tratamiento de estas indicaciones. Desde el Ministerio de Salud de Nación se comenzó a enviar Triptorelina, lo que motivó la realización del presente informe, buscando responder las siguientes preguntas: 1. ¿Es eficaz el tratamiento con triptorelina en púberes con necesidad de terapia hormonal para alcanzar su libre desarrollo personal comparado con medicamentos alternativos disponibles en el FTP (leuprolide)? 2. ¿Es seguro el tratamiento con triptorelina en púberes necesidad de terapia hormonal para alcanzar su libre desarrollo personal comparado con medicamentos alternativos disponibles en el FTP (leuprolide)? 3. ¿Cuál es el costo por tratamiento y el potencial impacto presupuestario del tratamiento con triptorelina a necesidad de terapia hormonal para alcanzar su libre desarrollo personal? 4. ¿Cuál es el potencial impacto en la equidad de la incorporación de la tecnología? TECNOLOGÍA: Triptorelina es un análogo de la GnRH que se utiliza para inhibir el eje hipotálamo-hipofiso-gonadal. MÉTODOS: un equipo multidisciplinario e independiente realizó una búsqueda sistemática de bibliografía científica priorizando la inclusión de revisiones sistemáticas y metanálisis, evaluaciones de tecnologías sanitarias e informes de seguridad, Guías de Práctica Clínica basadas en la evidencia que fueran independientes. RESULTADOS: No se encontraron comparaciones cabeza a cabeza entre Leuprolide y Triptorelina. Triptorelina ha demostrado eficacia en suprimir el eje hipotálamo-hipofiso-gonadal en púberes, tanto en aplicaciones mensuales y trimestrales. Presenta un perfil de efectos adversos similares a otros análogos disponibles en el Formulario Terapéutico Provincial. Es una medicación que no es de mayor costo a otros análogos disponibles en el Formulario Terapéutico Provincial. RECOMENDACIONES: Se recomienda la aprobación de Triptorelina para inhibición del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal en puberes con necesidad de terapia hormonal para alcanzar su libre desarrollo personal. CONCLUSIONES: Se concluye que la triptorelina es eficaz y segura para inhibir el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. No se hallaron estudios en la bibliografía que comparen específicamente la triptorelina con los medicamentos disponibles en el FTP para esta indicación o población particular.. No representan una alternativa que implique mayores costos al sistema de salud de la Provincia de Neuquén, ni un potencial impacto negativo en la equidad.


Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Puberdade/efeitos dos fármacos , Pamoato de Triptorrelina/administração & dosagem , Procedimentos de Readequação Sexual , Disforia de Gênero/tratamento farmacológico , Sistema Hipotálamo-Hipofisário/efeitos dos fármacos , Análise Custo-Benefício , Índice Terapêutico
19.
Commun Biol ; 4(1): 112, 2021 01 25.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33495510

RESUMO

Dual Bcl-2/Bcl-xL inhibitors are expected to deliver therapeutic benefit in many haematological and solid malignancies, however, their use is limited by tolerability issues. AZD4320, a potent dual Bcl-2/Bcl-xL inhibitor, has shown good efficacy however had dose limiting cardiovascular toxicity in preclinical species, coupled with challenging physicochemical properties, which prevented its clinical development. Here, we describe the design and development of AZD0466, a drug-dendrimer conjugate, where AZD4320 is chemically conjugated to a PEGylated poly-lysine dendrimer. Mathematical modelling was employed to determine the optimal release rate of the drug from the dendrimer for maximal therapeutic index in terms of preclinical anti-tumour efficacy and cardiovascular tolerability. The optimised candidate is shown to be efficacious and better tolerated in preclinical models compared with AZD4320 alone. The AZD4320-dendrimer conjugate (AZD0466) identified, through mathematical modelling, has resulted in an improved therapeutic index and thus enabled progression of this promising dual Bcl-2/Bcl-xL inhibitor into clinical development.


Assuntos
Antineoplásicos , Dendrímeros , Neoplasias/tratamento farmacológico , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacocinética , Antineoplásicos/uso terapêutico , Dendrímeros/síntese química , Dendrímeros/química , Dendrímeros/farmacocinética , Dendrímeros/uso terapêutico , Cães , Feminino , Humanos , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos SCID , Neoplasias/metabolismo , Neoplasias/patologia , Proteínas Proto-Oncogênicas c-bcl-2/antagonistas & inibidores , Ratos , Ratos Wistar , Índice Terapêutico , Células Tumorais Cultivadas , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto , Proteína bcl-X/antagonistas & inibidores
20.
Br J Clin Pharmacol ; 87(2): 483-493, 2021 02.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32484940

RESUMO

AIMS: To compare the airway potency, systemic activity and therapeutic index of three inhaled corticosteroids that differ in glucocorticoid receptor binding affinity, physicochemical and pharmacokinetic properties. METHODS: This escalating-dose, placebo-controlled, cross-over study randomised adults with asthma to 1 or 2 treatment periods with ≥25 days washout in-between. Each treatment period comprised five 7-day dose escalations (µg/d): fluticasone furoate (FF; 25 → 100 → 200 → 400 → 800), fluticasone propionate (FP; 50 → 200 → 500 → 1000 → 2000), budesonide (BUD; 100 → 400 → 800 → 1600 → 3200) or placebo. Airway hyperresponsiveness to adenosine-5'-monophosphate (AMP PC20 ) was assessed on day 8. Plasma cortisol was assessed on day 1 (predose baseline) and from pre-PM dose on day 6 to pre-PM dose day 7 (24-h weighted mean). RESULTS: Fifty-four subjects were randomised. FF showed greater airway potency than FP and BUD (AMP PC20 dose at which 50% of the maximum effect is achieved [ED50 ] values: 48.52, 1081.27 and 1467.36 µg/d, respectively). Systemic activity (cortisol suppression) ED50 values were 899.99, 1986.05 and 1927.42 µg/d, respectively. The therapeutic index (ED50 cortisol suppression/ED50 AMP PC20 ) was wider for FF (18.55) than FP (1.84) and BUD (1.31). FF 100 µg/d and 200 µg/d were both comparable in terms of airway potency with high doses of FP (≥1000 µg twice daily [BID]) and BUD (≥1500 µg/BID). The systemic activity of FF 100 µg/d and 200 µg/d (cortisol suppression: 7.41% and 14.28%, respectively) was comparable with low doses of FP (100 µg/BID and 250 µg/BID) and BUD (100 µg/BID and 200 µg/BID). CONCLUSION: This study provides evidence that FF can provide more protection against airway hyperresponsiveness, with less systemic activity, than FP or BUD. This suggests that all inhaled corticosteroids are not therapeutically similar and may differ in their therapeutic index. (203162; NCT02991859).


Assuntos
Antiasmáticos , Asma , Administração por Inalação , Corticosteroides/uso terapêutico , Adulto , Androstadienos/uso terapêutico , Antiasmáticos/uso terapêutico , Asma/tratamento farmacológico , Estudos Cross-Over , Método Duplo-Cego , Fluticasona , Humanos , Hidrocortisona/uso terapêutico , Índice Terapêutico
SELEÇÃO DE REFERÊNCIAS
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