Descifrando el mecanismo de inhibición de una pseudoquinasa: la quinasa ligada a integrinas y el cpd22 / Deciphering the inhibition mechanism of a pseudokinase: integrin-bound kinase and cpd22

RESUMEN

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer es una de las principales causas de muerte no infecciosas en todo el mundo. En este contexto, la búsqueda de nuevos fármacos potentes y seguros contra el cáncer es un área de gran interés para la industria farmacéutica y la investigación académica. A pesar de que las proteínas quinasas han sido una de las dianas anticancerosas más exploradas, sus parientes evolutivamente degenerado, las pseudoquinasas, han atraído la atención de la comunidad científica en la última década. La quinasa ligada a integrinas (ILK) es un miembro del pseudokinoma humano y ha sido reivindicada y validada como una diana terapéutica prometedora para las enfermedades neoplásicas. El único inhibidor de ILK conocido, CPD22, ha probado su actividad en ensayos fenotípicos; sin embargo, se dispone de muy poca información acerca de su mecanismo de acción a nivel molecular. Usando técnicas quimioinformáticas y de modelado molecular se ha dilucidado si el CPD22 es capaz de unirse a ILK y cómo lo hace. Además, nuestro modelo computacional explica el SAR generado en la campaña de optimización del cabeza de serie y los experimentos de SPR han probado, por primera vez, que la molécula se une a ILK, lo que respalda la hipótesis de inhibición por unión directa y el modelo generado. (AU)

ABSTRACT

According to World Health Organization (WHO) cancer is one of top non- infectious death causes worldwide. In this context, as such the searching of new potent and safe anticancer drugs is a hot point for pharmacy industry and academic investigation. Despite protein kinases have been one of the most explored anticancer targets, its evolutionary degenerated parents, pseudokinases, have attracted the attention of scientific community during the last decade. Integrin Linked Kinase (ILK) is a member of the human pseudokinome that has been claimed and validated as a prommissing target for neoplastic diseases. The only well-known ILK inhibitor, CPD22, has probed its activity in phenotypic assays, however very few knowledge regarding its mechanism of action at molecular level is available. Using chemoinformatic and molecular modelling techniques we were able to elucidate if this molecule is able to bind to ILK and how. Additionally, our model explains the SAR raised from the optimization campaign, and SPR experiments have probed, by first time, that this molecule binds to ILK, thus supporting the hypothesis of inhibition by direct binding and the computational model as well. (AU)