Effects of the monoacylglycerol lipase inhibitor JZL184 on chickens infected with avian pathogenic Escherichia coli O78: A preliminary pharmacokinetic and infection study.

ABSTRACT

The endocannabinoid (eCB) system modulates the degree of injury caused by inflammation, while enhancing the activity of phagocytes that promote resolution of inflammation and tissue repair. In-vitro studies with the monoacylglycerol lipase (MAGL) inhibitor JZL184 have suggested that increased eCB signaling might enhance the ability of the host immune system to clear invading pathogens. Although the neurochemical effects of JZL184 on the eCB system in rodents are well-known, its immuneregulating effects are less clear, especially in chickens. The primary objective of this study was to explore whether modulating the eCB system affects immune responses in chickens. To do this, we administered JZL184 [10 and 40 mg/kg body weight (BW), intraperitoneal injection] into chickens prior to a challenge with avian pathogenic Escherichia coli (APEC) O78. Bacteria were isolated from livers, blood, air sacs, and hearts at 8, 28, and 56 h post-infection and the gross lesions in air sacs, livers, and hearts were also examined. Serum levels of JZL184 were quantified by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS), which indicated that the drug was distributed systemically. The number of birds positive for airsacculitis after APEC O78 challenge was marginally higher in groups treated with JZL184 than in the control group (P = 0.064). Rather than augmenting host defense and enhancing pathogen clearance, these results suggested that JZL184 might have immunosuppressive effects that exacerbated APEC O78 infection in chickens.

Le système de l'endocannabinoïde (eCB) module le degré de blessure causé par une inflammation, tout en augmentant l'activité des phagocytes qui favorise la résolution de l'inflammation et la réparation tissulaire. Des études in vitro avec l'inhibiteur de la monoacylglycérol lipase (MAGL) JZL184 suggèrent qu'une augmentation du signal d'eCB pourrait augmenter la capacité du système immunitaire de l'hôte à éliminer les agents pathogènes envahisseurs. Bien que les effets neurochimiques du JZL184 sur le système eCB des rongeurs est bien connu, ses effets immuno-régulateurs sont moins clairs, spécialement chez les poulets. L'objectif primaire de la présente étude était d'explorer si une modulation du système eCB affecte les réponses immunitaires des poulets. Pour se faire, nous avons administré JZL184 [10 et 40 mg/kg de poids corporel (BW), par injection intrapéritonéale] à des poulets avant une infection défi avec l'agent pathogène aviaire Escherichia coli (APEC) O78. Des bactéries furent isolées du foie, du sang, des sacs aériens et du coeur à 8, 28 et 56 h post-infection et les lésions macroscopiques dans les sacs aériens, le foie et le coeur furent également examinées. Les niveaux sériques de JZL184 furent quantifiés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS), qui indiqua que le médicament était distribué systémiquement. Le nombre d'oiseaux positifs pour aérosacculite après infection par APEC O78 était légèrement plus élevé dans le groupe traité avec JZL184 que dans le groupe témoin (P = 0,064). Plutôt que d'augmenter les mécanismes de défense de l'hôte et d'améliorer l'élimination de l'agent pathogène, ces résultats suggèrent que JZL184 pourrait avoir des effets immunosuppresseurs qui ont exacerbé l'infection par APEC O78 chez les poulets.(Traduit par Docteur Serge Messier).