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Prediction of response to immune checkpoint blockade in patients with metastatic colorectal cancer with microsatellite instability.
Ratovomanana, T; Nicolle, R; Cohen, R; Diehl, A; Siret, A; Letourneur, Q; Buhard, O; Perrier, A; Guillerm, E; Coulet, F; Cervera, P; Benusiglio, P; Labrèche, K; Colle, R; Collura, A; Despras, E; Le Rouzic, P; Renaud, F; Cros, J; Alentorn, A; Touat, M; Ayadi, M; Bourgoin, P; Prunier, C; Tournigand, C; Fouchardière, C de la; Tougeron, D; Jonchère, V; Bennouna, J; de Reynies, A; Fléjou, J-F; Svrcek, M; André, T; Duval, A.
Affiliation
  • Ratovomanana T; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris.
  • Nicolle R; Université Paris Cité, Centre de Recherche sur l'Inflammation (CRI), INSERM, U1149, CNRS, ERL 8252, Paris; GERCOR, Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie, Paris.
  • Cohen R; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris; GERCOR, Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie,
  • Diehl A; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris.
  • Siret A; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris.
  • Letourneur Q; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris.
  • Buhard O; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris.
  • Perrier A; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris; Molecular Biology and Medical Genetics, Sorbonne Université
  • Guillerm E; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris; Molecular Biology and Medical Genetics, Sorbonne Université
  • Coulet F; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris; Molecular Biology and Medical Genetics, Sorbonne Université
  • Cervera P; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris.
  • Benusiglio P; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris; Molecular Biology and Medical Genetics, Sorbonne Université
  • Labrèche K; CinBioS, MS 37 PASS Production de données en Sciences de la vie et de la Santé, INSERM, Sorbonne Université et SIRIC CURAMUS, Paris.
  • Colle R; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris; GERCOR, Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie,
  • Collura A; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris.
  • Despras E; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris.
  • Le Rouzic P; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris.
  • Renaud F; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris.
  • Cros J; Department of Pathology, Beaujon Hospital, AP-HP, Clichy.
  • Alentorn A; Service de Neurologie 2-Mazarin, Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière-Charles Foix, 47-83 boulevard de l'Hôpital, Paris.
  • Touat M; Service de Neurologie 2-Mazarin, Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière-Charles Foix, 47-83 boulevard de l'Hôpital, Paris.
  • Ayadi M; Programme "Cartes d'Identité des Tumeurs", Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris.
  • Bourgoin P; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris; Department of Pathology, Sorbonne Université, AP-HP, Hôpita
  • Prunier C; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Signalisation TGFB, plasticité cellulaire et Cancer, Paris.
  • Tournigand C; Department of Medical Oncology, Hôpital Henri-Mondor, APHP, Université Paris Est Creteil, INSERM U955, Créteil.
  • Fouchardière C; Department of Medical Oncology, Centre Léon Bérard, Lyon.
  • Tougeron D; ProDicET, UR 24144, University of Poitiers and Hepato-Gastroenterology Department, Poitiers University Hospital, Poitiers.
  • Jonchère V; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris.
  • Bennouna J; Centre De Recherche En Cancérologie Et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), INSERM, Université d'Angers, Université De Nantes, Nantes.
  • de Reynies A; Cartes d'Identité des Tumeurs Program, Ligue Nationale Contre Cancer, Paris, France.
  • Fléjou JF; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris; Department of Pathology, Sorbonne Université, AP-HP, Hôpita
  • Svrcek M; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris; Department of Pathology, Sorbonne Université, AP-HP, Hôpita
  • André T; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris; GERCOR, Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie,
  • Duval A; Sorbonne Université, INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 938 and SIRIC CURAMUS, Centre de Recherche Saint-Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer, Paris; Molecular Biology and Medical Genetics, Sorbonne Université
Ann Oncol ; 34(8): 703-713, 2023 08.
Article in En | MEDLINE | ID: mdl-37269904
ABSTRACT

BACKGROUND:

Mismatch repair-deficient (dMMR) tumors displaying microsatellite instability (MSI) represent a paradigm for the success of immune checkpoint inhibitor (ICI)-based immunotherapy, particularly in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). However, a proportion of patients with dMMR/MSI mCRC exhibit resistance to ICI. Identification of tools predicting MSI mCRC patient response to ICI is required for the design of future strategies further improving this therapy. PATIENTS AND

METHODS:

We combined high-throughput DNA and RNA sequencing of tumors from 116 patients with MSI mCRC treated with anti-programmed cell death protein 1 ± anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 of the NIPICOL phase II trial (C1, NCT03350126, discovery set) and the ImmunoMSI prospective cohort (C2, validation set). The DNA/RNA predictors whose status was significantly associated with ICI status of response in C1 were subsequently validated in C2. Primary endpoint was progression-free survival by immune RECIST (iRECIST) (iPFS).

RESULTS:

Analyses showed no impact of previously suggested DNA/RNA indicators of resistance to ICI, e.g. MSIsensor score, tumor mutational burden, or specific cellular and molecular tumoral contingents. By contrast, iPFS under ICI was shown in C1 and C2 to depend both on a multiplex MSI signature involving the mutations of 19 microsatellites hazard ratio cohort C2 (HRC2) = 3.63; 95% confidence interval (CI) 1.65-7.99; P = 1.4 × 10-3] and the expression of a set of 182 RNA markers with a non-epithelial transforming growth factor beta (TGFB)-related desmoplastic orientation (HRC2 = 1.75; 95% CI 1.03-2.98; P = 0.035). Both DNA and RNA signatures were independently predictive of iPFS.

CONCLUSIONS:

iPFS in patients with MSI mCRC can be predicted by simply analyzing the mutational status of DNA microsatellite-containing genes in epithelial tumor cells together with non-epithelial TGFB-related desmoplastic RNA markers.
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Full text: 1 Collection: 01-internacional Database: MEDLINE Main subject: Rectal Neoplasms / Colorectal Neoplasms / Colonic Neoplasms Type of study: Observational_studies / Prognostic_studies / Risk_factors_studies Limits: Humans Language: En Journal: Ann Oncol Journal subject: NEOPLASIAS Year: 2023 Document type: Article
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Full text: 1 Collection: 01-internacional Database: MEDLINE Main subject: Rectal Neoplasms / Colorectal Neoplasms / Colonic Neoplasms Type of study: Observational_studies / Prognostic_studies / Risk_factors_studies Limits: Humans Language: En Journal: Ann Oncol Journal subject: NEOPLASIAS Year: 2023 Document type: Article