Estrés oxidativo y nitrosativo en la sepsis / Oxidative and nitridative stress in sepsis

RESUMEN

La activación de leucocitos polimorfonucleares (PMN) característica del proceso inflamatorio que acompaña a la sepsis, cursa con un marcado incremento del estrés oxidativo. Las especies reactivas de oxígeno no neutralizadas por las defensas antioxidantes reaccionan con proteínas, ADN, ARN y lípidos de membranas celulares determinando bloqueos en pasos del metabolismo celular y disfunción mitocondrial, que conducen al fracaso energético celular. Simultáneamente con el proceso inflamatorio, ocurre un aumento de la producción de óxido nítrico (NO). El NO producido en exceso reacciona con el anión superóxido, dando lugar a la formación de peroxinitrito (ONOO-), especie altamente reactiva capaz de nitrar residuos de tirosina, oxidar lípidos y enzimas críticas del metabolismo intermediario, y romper cadenas de ADN. La activación de la enzima nuclear reparadora del ADN, poli-ADP ribosil polimerasa (PARP), conduce a una depleción intracelular de NAD, con la consiguiente disminución de la producción de adenosina trifosfato (ATP). El ONOO- también oxida y produce depleción de antioxidantes endógenos, como ascorbato, glutatión y superóxido dismutasa. La presencia de ONOO- y otras especies reactivas derivadas del nitrógeno, como el dióxido de nitrógeno, en conjunción con el aumento del estrés oxidativo, perpetúa el proceso inflamatorio por diferentes mecanismos (por ejemplo, quimiotaxis de PMN, y activación del factor nuclear kappa B (NF-κB). Los avances descritos proporcionan una nueva relevancia al estrés oxidativo y al estrés nitrosativo, en la comprensión de la patogénesis de la sepsis, y permiten entender las bases fisiopatológicas de la disfunción celular en la sepsis

ABSTRACT

The typical activation of polymorphonuclear leukocytes (PMNs) in the inflammatory process secondary to sepsis evolves with a marked increase in oxidative stress. The reactive species of oxygen not neutralized by antioxidant defenses react with proteins, DNA, RNA, and lipids of cellular membranes giving rise to blocking various steps of cellular metabolism and to mitochondrial dysfunction, all of which lead to cellular energy failure. An increment of nitric oxide (NO) production occurs at the same time that inflammatory process. NO produced in excess reacts with superoxide anion giving rise to the formation of peroxynitrite (ONOO-), a highly reactive species with capacity for nitridation of tyrosine residues, for oxidation of lipids and critical enzymes of the intermediary metabolism, and for breaking DNA chains. The activation of DNA reparative nuclear enzyme, poly-ADP ribosyl polymerase (PARP), leads to an intracellular depletion of NAD, with the resulting reduction of ATP production. ONOO- also oxidizes and give rise to a depletion of endogenous antioxidants, as ascorbate, glutation, and superoxide dismutase. The presence of ONOO- and other reactive species from nitrogen (as nitrogen dioxide) in conjunction with the increase of oxidative stress, perpetuates the inflammatory process through various mechanisms (e.g., PMNs chemotaxis, and activation of nuclear factor Kappa B (NF-κB). The progress described contributes a new importance to oxidative stress and to nitridative stress in the knowledge of the pathogenesis of sepsis, and makes it possible to understand the physiopathological bases of cellular dysfunction in sepsis