Herramientas para un ajuste de dosis de tacrolimus más personalizado en el seguimiento de los pacientes con transplante renal. Fenotipo metabolizador según polimorfismos genéticos del CYP3A vs. el cociente concentración-dosis / Tools for a personalized tacrolimus dose adjustment in the follow-up of renal transplant recipients: Metabolizing phenotype according to CYP3A genetic polymorphisms versus concentration–dose ratio

RESUMEN

Antecedentes y justificación: La estrategia de la aproximación concentración-dosis (C/D) y los distintos perfiles del tacrolimus (Tac), según los polimorfismos del citocromo P450 (CYPs) se centran en el metabolismo de Tac y se plantean como herramientas para el seguimiento de los pacientes trasplantados. El objetivo de este estudio es comparar la exposición al Tac analizado según ambas estrategias. Materiales y métodos: Se han incluido 425 pacientes trasplantados renales. El cálculo del cociente concentración Tac/dosis (C/D) permitió dividir la población en terciles y clasificar los pacientes según su tasa de metabolismo del Tac en tres grupos (rápida, intermedia y lenta). Con base en los polimorfismos del CYP3A4 y A5, los pacientes se agruparon en metabolizadores rápidos (portadores del CYP3A5*1 y CYP34A *1/*1), intermedios (CYP3A5*3/3 y CYP3A4*1/*1) y lentos (CYP3A5 *3/*3 y portadores del CYP3A4*22). Resultados: Al comparar los pacientes de cada grupo metabolizador según los dos criterios, coincidieron 47% (65/139) de los metabolizadores rápidos, 85% (125/146) de los intermedios y solo 12% (17/140) de los lentos. Se observaron concentraciones de Tac estadísticamente menores en los metabolizadores rápidos y concentraciones mayores en los lentos, comparándolos con el grupo intermedio según el cociente C/D o según polimorfismos. Los metabolizadores rápidos requirieron alrededor de 60% más de dosis de Tac que los intermedios a lo largo del seguimiento, mientras que los lentos aproximadamente 20% menos de dosis que los intermedios. Los metabolizadores rápidos clasificados por ambos criterios presentan un porcentaje mayor de veces con valores de concentración de Tac en sangre infraterapéuticos... (AU)

ABSTRACT

Background and justification The strategy of the concentration–dose (C/D) approach and the different profiles of tacrolimus (Tac) according to the cytochrome P450 polymorphisms (CYPs) focus on the metabolism of Tac and are proposed as tools for the follow-up of transplant patients. The objective of this study is to analyse both strategies to confirm whether the stratification of patients according to the pharmacokinetic behaviour of C/D corresponds to the classification according to their CYP3A4/5 cluster metabolizer profile. Materials and methods: Four hundred and twenty-five kidney transplant patients who received Tac as immunosuppressive treatment have been included. The concentration/dose ratio (C/D) was used to divided patients in terciles and classify them according to their Tac metabolism rate (fast, intermediate, and slow). Based on CYP3A4 and A5 polymorphisms, patients were classified into three metabolizer groups fast (CYP3A5*1 and CYP34A*1/*1 carriers), intermediate (CYP3A5*3/3 and CYP3A4*1/*1) and slow (CYP3A5*3/*3 and CYP3A4*22 carriers). Results: When comparing patients included in each metabolizer group according to C/D ratio, 47% (65/139) of the fast metabolizers, 85% (125/146) of the intermediate and only 12% (17/140) of the slow also fitted in the homonym genotype group. Statistically lower Tac concentrations were observed in the fast metabolizers group and higher Tac concentrations in the slow metabolizers when compared with the intermediate group both in C/D ratio and polymorphisms criteria. High metabolizers required approximately 60% more Tac doses than intermediates throughout follow-up, while poor metabolizers required approximately 20% fewer doses than intermediates. Fast metabolizers classified by both criteria presented a higher percentage of times with sub-therapeutic blood Tac concentration values... (AU)