[The biology of PD1 and CTLA-4 as immunotherapeutic targets and the issue of biomarkers]. / La biologie des cibles PD-1 et CTLA-4 et la question des biomarqueurs.

TITLE: La biologie des cibles PD-1 et CTLA-4 et la question des biomarqueurs. ABSTRACT: L'identification dans les années 1990 du rôle des molécules CTLA-41 et PD-1, des récepteurs inhibiteurs des lymphocytes T (LT), dans le contrôle de la réponse immunitaire anti-tumorale, a conduit à l'attribution du Prix Nobel de Physiologie ou Médecine en 2018 à James Allison et Tasuku Honjo. Ces récepteurs inhibiteurs définissent ainsi des points de contrôle immunologique, communément nommés par l'anglicisme immune checkpoints, indispensables pour éviter un retentissement délétère de la réponse immunitaire sur les tissus sains et ainsi garantir l'intégrité de l'hôte. Cette découverte majeure a conduit Allison et Honjo à développer des anticorps capables de provoquer le relâchement de ces « freins ¼ immunitaires, permettant ainsi d'attaquer avec efficacité les cellules tumorales. La molécule CTLA-4 module l'amplitude de l'activation précoce des LT et inhibe l'activité de CD28, un co-récepteur activateur majeur de ces cellules. La molécule PD-1 est, elle, exprimée par les LT mémoires et effecteurs, et semble intervenir dans la régulation des cellules chroniquement activées, comme lors des processus inflammatoires. Les traitements par anticorps qui découlent de ces découvertes ont pris une place majeure dans l'arsenal des thérapies anti-cancéreuses. Cette revue présente une synthèse des connaissances sur CTLA-4, PD-1 et leurs ligands, de leurs mécanismes d'action et de régulation, ainsi qu'un état des lieux de la compréhension des biomarqueurs associés à la réponse clinique des traitements par anticorps anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4.