Ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) como alternativa ou contraindicação ao natalizumabe / Ocrelizumab for the treatment of adult patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (EMRR) as alternative or contraindication to natalizumab

RESUMO

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunomodulada, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa, que envolve a substância branca e cinzenta do Sistema Nervoso Central (SNC). Acomete usualmente adultos jovens, dos 20 aos 50 anos de idade, com pico aos 30, sendo mais rara quando se inicia fora dessa faixa etária. Estima-se que, no mundo, o número de pessoas vivendo com a doença esteja entre 2,0 e 2,5 milhões. O Brasil apresenta uma prevalência média de 8,69/100.000 habitantes e, assim como no mundo, a prevalência varia de acordo com a região de residência do pacientesendo menor no Nordeste e maior na região sul. A evolução da doença, gravidade e sintomas não são uniformes, podendo apresentar-se de formas menos ativas até formas de evolução extremamenteagressivas. PERGUNTA O uso do ocrelizumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com EMRR quando comparado ao natalizumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS Com base na pergunta de pesquisa estruturada pelo demandante, foram selecionadas cinco revisões sistemáticas (RS) com meta-análise em rede comparando medicamentos modificadores do curso da doença em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente. Nenhuma comparação direta entre natalizumabe e ocrelizumabe foi encontrada, portanto, foram consideradas evidências indiretas para comparar os dois tratamentos. Com relação aos desfechos primários, tanto para a taxa anualizada de surto, quanto para a incidência de eventos adversos (EA) graves, não houve diferença estatisticamente significante entre ocrelizumabe e natalizumabe. O desfecho de porcentagem de pacientes sem surtos não evidenciou vantagem para o ocrelizumabe quando comparado aos demais tratamentos. Já na avaliação da segurança, não houve diferença estatisticamente significante entre os tratamentos para a descontinuação por EA. O risco de viés dos estudos foi avaliado pela ferramenta AMSTAR 2 e, como resultado, Xu et al. (2018), Li et al. (2019), e Lucchetta et al. (2019) apresentaram qualidade criticamente baixa, enquanto McCool et al. (2019) apresentou baixa e Lucchetta et al. (2018) alta qualidademetodológica. AVALIAÇÃO ECONÔMICA O demandante realizou uma análise de custo-minimização, considerando a equivalência de eficácia entre o natalizumabe e o ocrelizumabe no primeiro ano e nos subsequentes. Considerando o custo dos medicamentos e custos diretos (pré-medicação, da administração, do monitoramento, dos custos de manejo dos eventos adversos e dos surtos na EM), a diferença de custo entre o ocrelizumabe e o natalizumabe foi de R$ - 683,69 no primeiro ano e R$ - 841,64 nos anos seguintes. Ao desconsiderar o custo com a administração e recalcular o custo com tratamento de surtos, a diferença passou para R$ - 412,18 no primeiro ano e R$ - 536,13 nos anos seguintes entre o ocrelizumabe e o natalizumabe. Na análise de sensibilidade, considerando um cenário com a incidência de impostos sobre o ocrelizumabe, o custo incremental em relação ao natalizumabe calculado pelo demandante foi de R$ 7.982,84 no primeiro ano e R$ 7.824,89 nos anos seguintes. Desconsiderando o custo da administração e recalculando o manejo de surto, a diferença passou para R$ 8.254,35 no primeiro ano e R$ 8.130,40 nos anossubsequentes. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO O demandante desenvolveu uma análise de Impacto Orçamentário (IO) para avaliar o impacto financeiro decorrente da incorporação de ocrelizumabe para o tratamento da EMRR, como alternativa ao natalizumabe, na perspectiva do SUS, em um horizonte temporal de cinco anos. Acredita-se, dentre os cenários propostos, que o cenário que prevê a adoção gradual do ocrelizumabe seja o que mais se aproxima da realidade e, portanto, melhor estime o impacto financeiro da sua incorporação no SUS. Nesse cenário, considerando todos os custos médicos diretos, o IO pode variar de R$ 374.260.086,22 (sem impostos) a R$ 449.633.934,38 (com impostos) acumulados em cinco anos. O valor recalculado, com o objetivo de reduzir as incertezas do modelo, estimou que os custos da incorporação do ocrelizumabe variem entre R$ 364.423.070,70 (sem impostos) e R$ 443.708.712,23 (com impostos) em cinco anos. Por último, considerando apenas o custo de aquisição dos medicamentos, projeta-se que em cinco anos a incorporação de ocrelizumabe tenha um impacto financeiro de R$ 435.679.744,80 (com impostos), o que representa um custo incremental de R$ 77,5 milhões em cinco para o sistema de saúde. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO Foram encontrados seis medicamentos potenciais para o tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. Destes seis medicamentos, dois possuem registro no FDA, concedido em 2019. CONSIDERAÇÕES Atualmente no Brasil há diversos medicamentos modificadores da doença (MMD) incorporados no SUS para o tratamento da EM. No entanto, para pacientes com alta atividade, há disponível o fingolimode e o natalizumabe, os quais apresentam contraindicações e EA graves relacionados. Na análise das evidências, foram identificadas cinco revisões sistemáticas (RS) com meta-análise em rede avaliando a eficácia e segurança do ocrelizumabe no tratamento da EMRR, e nenhuma comparação direta entre o natalizumabe e o ocrelizumabe. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes na maioria dos desfechos avaliados entre ocrelizumabe e natalizumabe, demonstrando não haver superioridade entre eles. Dessa forma, de acordo com as evidências apresentadas, entende-se que há equivalência entre o natalizumabe e ocrelizumabe em termos de eficácia. Assumindo a proposta do demandante de equivalência do preço do tratamento entre as duas tecnologias, que incorre na isenção de impostos sobre o ocrelizumabe, a incorporação do novo medicamento pode ser uma alternativa ao natalizumabe para pacientes intolerantes, sem resposta ou com contraindicação às tecnologias atualmente disponíveis no SUS. Cabe ressaltar, entretanto, que a segurança do ocrelizumabe, uma das supostas vantagens do medicamento em relação ao natalizumabe, ainda não está elucidada em longo prazo. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC A Conitec, em sua 88ª reunião ordinária, no dia 09 de julho de 2020, recomendou a não incorporação no SUS de ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. A recomendação levou em consideração que os medicamentos apresentam equivalência terapêutica e custos de tratamento diferentes. Apesar de tersido feita proposta, por parte da empresa de doação de doses do medicamento, que poderia equiparar os custos com a compra dos mesmos, a operacionalização da proposta se mostrou inviável tendo em vista o arcabouço legal e logístico no SUS. Dessa forma, diante da eficácia semelhante e dos preços propostos, o medicamento não apresenta relação de custo-efetividade favorável que justifique sua incorporação ao rol de medicamentos disponibilizados pelo SUS para o tratamento da EMRR. CONSULTA PÚBLICA A Consulta Pública nº 36 foi realizada entre os dias 04/08/2020 e 24/08/2020. Foram recebidas 5.601 contribuições,sendo 190 pelo formulário para contribuiçõestécnico-científicas e 5.411 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Nas contribuições técnicas, 93% discordaram da recomendação inicial, e a maior parte dos argumentos falavam sobre a segurança do ocrelizumabe em relação ao natalizumabe, quando há a necessidade de troca do natalizumabe, impacto na vida do paciente, sua efetividade e alternativa para pacientes com alta atividade na parte das evidências científicas. Quanto a parte econômica, os principais comentários versaram sobre os custos indiretos e diretos, custo das tecnologias, demanda não atendida. Quanto às experiências e opiniões, 88% discordaram da recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC Os membros da Conitec presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03 de setembro de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do ocrelizumabe para o tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente como alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. Argumentaram, principalmente, quanto a proposta de paridade de custos entre ocrelizumabe e natalizumabe, que foi condicionada à isenção de impostos e bonificação de doses do ocrelizumabe. Quanto a isenção de impostos, os membros discutiram que não há atualização da lista desde 2014, não sendo recomendável fazer as estimativas econômicas com as isenções. Além disso, a proposta de bonificação não fornece uma garantia a longo prazo. Nesse sentido, e considerando que existem incorporadas outras alternativas para a EMRR, não se justifica a incorporação de uma tecnologia mais onerosa que não apresente evidência de superioridade terapêutica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 555/2020. DECISÃO não incorporar o ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitenterecorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria n° 41, publicada no Diário Oficial da União n° 182, seção 1, página 159, em 22 de setembro de 2020.