Berotralstat en angioedema hereditario / Berotralstat in hereditary angioedema

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El angioedema hereditario es un trastorno genético, de herencia autosómica dominante poco frecuente, que se manifiesta con episodios repentinos y recurrentes de edema cutáneo y mucoso. Cualquier parte del organismo puede verse afectada, sin embargo, los episodios que involucran a la orofaringe o laringe pueden provocar compromiso de las vías respiratorias, asfixia y conducir a la muerte. Los episodios suelen ser autolimitados, con una intensidad creciente durante las primeras 24 horas y posterior remisión espontánea durante los siguientes dos o tres días. Los episodios pueden ser espontáneos o desencadenados por diferentes estímulos, como por ejemplo procedimientos odontológicos. La expresión clínica o fenotipo es muy variable en cuanto a la frecuencia y gravedad de los episodios en distintas personas. Las formas hereditarias de la enfermedad se las dividen fenotípicamente en las que cursan con déficit del inhibidor del complemento 1 esterasa (C1-INH) y mutación en el gen SERPING1, y las que no presentan déficit. En ambas formas se puede observar un aumento en la producción de bradiquinina que se une al receptor de bradquininas tipo 2 de (RB2) que conduce a un aumento de permeabilidad vascular localizado y angioedema. El diagnostico de angioedema hereditario se basa en la sospecha clínica basada en episodios recurrentes de angioedema cutáneo, dolor abdominal o edema laríngeo recurrente, sobre todo si se añaden antecedentes familiares de síntomas similares, que se debe confirmar mediante determinaciones de laboratorio. Concentraciones bajas de C4 y del C1-INH, asociado una disminución de la actividad funcional de C1-INH, permiten diagnosticar el déficit de C1-INH con valores elevados de especificidad y valores predictivos positivos. El manejo terapéutico se divide en el tratamiento de la crisis y en la profilaxis a corto y largo plazo. El objetivo de la profilaxis a largo plazo es la disminución de la frecuencia, la gravedad y la duración de los ataques. No existe consenso sobre las indicaciones para iniciar profilaxis a largo plazo debiéndose considerar la frecuencia, gravedad y la calidad de vida de los pacientes ante los ataques. Un consenso internacional considera que estaría indicada cuando, a pesar de un tratamiento optimizado, el paciente presenta más de 12 episodios moderados o graves al año o está afectado por la enfermedad más de 24 días/año. Dentro de las recomendaciones enumeran diferentes medidas generales (como evitar la toma de estrógenos o fármacos con acción estrogénica e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), y distintas opciones terapéuticas farmacológicas (andrógenos atenuados, antifibrinolíticos, etc.). TECNOLOGÍA Berotralstat es un inhibidor de la enzima plasmática llamada calicreína. La calicreína es la encargada de la liberación de bradiquinina, un potente vasodilatador que aumenta la permeabilidad vascular. En los pacientes con angioedema hereditario por deficiencia o disfunción del C1-INH, la regulación normal de la actividad de la calicreína plasmática está alterada, lo que provoca aumentos de bradicinina que conduce a la crisis de angioedema. OBJETIV O El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de berotralstat para el tratamiento de personas con angioedema hereditario. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 28 de octubre de 2022. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda (berotralstat [Supplementary Concept] OR berotralstat [tiab] OR BCX7353 [tiab]) AND ("Angioedemas, Hereditary" [MESH] OR "Angioedemas, Hereditary" [tiab] OR Hereditary Angioedema [tiab]). RECOMENDACIONES En el Reino Unido el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) recomienda el uso de berotralstat como una opción para prevenir ataques recurrentes de angioedema hereditario en personas de 12 años o más, solo si tienen al menos 2 ataques por mes, y se continua solo si el número de ataques por mes se reduce en al menos un 50% después de 3 meses. Esta recomendación es solo si la empresa proporciona un descuento sobre el precio de lista a través de un acuerdo comercial.(8) En Canadá, la Agencia de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH, su sigla del inglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) se encuentra actualmente evaluando del medicamento. En referencia a las guías de practica clínicas y recomendaciones, un consenso argentino de expertos para el diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario publicado en el año 2021 no menciona la utilización de berotralstat dentro de las opciones terapéuticas. Las recomendaciones para profilaxis a largo plazo de las crisis de pacientes con AEH tipos I y II incluye el uso de lanadelumab, andrógenos atenuados o acido tranexámico, mientras que en pacientes con AEH nC1-INH menciona al acido tranexámico, las progestinas y los andrógenos atenuados. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de berotralstat para el tratamiento de personas mayores de 12 años de edad con angioedema hereditario, se basa en un ensayo clínico aleatorizado con pocos participantes. Este estudio demostraría que su utilización, comparado con el uso de placebo, podría disminuir el número de ataques mensuales y su duración al corto plazo. Si embargo, no se observarían mejoras en la calidad de vida de las personas frente a placebo al corto plazo, y se han presentado discontinuaciones del tratamiento por eventos adversos. La seguridad y eficacia de berotralstat frente a otras opciones terapéuticas disponibles no puede ser establecida debido a que no se encontraron estudios que hayan evaluado estas comparaciones. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado su comercialización en la indicación evaluada, advirtiendo que no se puede utilizar en el tratamiento de los ataques agudos de la enfermedad. Una recomendación actualizada para Argentina no menciona la tecnología entre las opciones terapéuticas disponibles en la indicación evaluada, mientras que Reino Unido la considera una opción cuando se cumpla el acuerdo de comercial con el productor, que incluye un descuento en el precio de venta. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo estimado del fármaco es muy elevado.