Eficacia y seguridad de uso pediátrico de blinatumomab, para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B con cromosoma philadelphia negativo en recidiva o refractaria / Efficacy and safety of pediatric use of blinatumomab, for the treatment of relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with Philadelphia chromosome negative

RESUMEN

ANTECEDENTES El presente dictamen ha sido elaborado en el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, la cual fue aprobada mediante la Resolución N° 111-IETSI-ESSALUD-2021 del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Bajo dicho contexto, el presente documento expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso pediátrico de blinatumomab, para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B con cromosoma Philadelphia negativo en recidiva o refractaria. ASPECTOS GENERALES La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia hematológica más frecuente de la etapa infantil, potencialmente curable hasta en un 90 % de los casos (Hunger y Mullighan 2015). En Perú, se ha estimado una incidencia esperada de 270 a 360 casos nuevos de LLA por año en niños menores de 14 años (Castro-Arechaga et al. 2018). La LLA se clasifica, según la Organización Mundial de la Salud, en LLA de células B, LLA de células T y leucemia de células de Burkitt, tomando en cuenta la morfología y perfil citogenético de los blastos leucémicos (Terwilliger y Abdul-Hay 2017). La LLA de células B es la forma más común de LLA (Inaba y Mullighan 2020). El cromosoma Philadelphia aparece por una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 t (9;22) (q34; q11.2), llegando a estar presente en el 3 % al 5 % de los niños con leucemia linfoblástica aguda (Kaczmarska et al. 2021). Además, se ha observado que en los pacientes con LLA que no presentan el cromosoma Philadelphia (cromosoma Philadelphia negativo o Ph-) presentan una tasa de remisión completa de la enfermedad hasta en un 90 % de los casos con una sobrevida global a los 5 años de 43 % (Huguet et al. 2009). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso pediátrico de blinatumomab, para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B con cromosoma Philadelphia negativo en recidiva o refractaria. Esta búsqueda se realizó utilizando los buscadores National Library of Medicine (PubMed-MEDLINE), Cochrane Library, LILACS y Web of Science. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y hematológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), The European Society of Medical Oncology (ESMO), y The British Society for Haematology (BSH). Finalmente, se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https//clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https//apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Las estrategias de la búsqueda para identificar la evidencia de ECA se encuentran en las Tabla A, B, C y D del Material Suplementario. La búsqueda de literatura considero GPC, priorizando aquellas que elaboraran recomendaciones basadas en la evidencia; considerando además aquellas guías de referencia para los servicios de oncología y hematología de la institución; ETS; revisiones sistemáticas con metaanálisis de ECA basado en comparaciones directas; y ECA que abordaran la pregunta PICO del presente dictamen. Al no encontrar ECA que ayudara a responder de manera específica la PICO de interés, se pasó a revisar los ensayos pivotales de aprobación de uso del fármaco blinatumomab en la población de interés. Se incluyeron las publicaciones en inglés y español. Se excluyeron estúdios observacionales, series de casos, reportes de casos, cartas al editor, los comentarios, las editoriales, suplementos y los resúmenes de congresos. RESULTADOS: GPC guía de práctica clínica; ETS evaluación de tecnologías sanitarias; RS revisión sistemática; ECA ensayo clínico aleatorizado; LiLACS Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud; BRISA Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas. Flujograma adaptado de Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372n71. De los 7 artículos que se recuperaron para ser leídos a texto completo (Yu, Wang, y Huang 2019; von Stackelberg et al. 2016; Queudeville y Ebinger 2021; Ponvilawan et al. 2021; Halford et al. 2021; Brown et al. 2021; Locatelli et al. 2021), ninguno aportó información específica para la pregunta PICO. En la búsqueda manual, se encontraron dos guías de práctica clínica una de NCCN (NCCN 2022) y otra del Comité Canadiense de Revisión de Medicamentos Oncológicos (Pan-Canadian Oncology Drug Review), comité asesor adscrito a CADTH (pCODR-CADTH 2017). Además, se decidió incluir un ensayo de fase 1/fase II (von Stackelberg et al. 2016), al no haber ECA de fase III que respondieran de manera directa la PICO de interés. Este ensayo es el estudio pivotal con el que FDA dio autorización a blinatumomab para el tratamiento de pacientes pediátricos con LLA de precursores de células B en recaída o refractarios (FDA 2018). Asimismo, se incluyó el estudio sin grupo de comparación RIALTO (Locatelli et al. 2022) por ser un ensayo clínico que proporciona información adicional sobre la seguridad de blinatumomab en la población pediátrica. CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso pediátrico de blinatumomab, para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B con cromosoma Philadelphia negativo en recidiva o refractaria.