Avaliação do efeito central da crotalfina na neuropatia periférica induzida em camundongos / Evaluation of the central effect of crotalphine on induced peripheral neuropathy in mice

ABSTRACT

Pain is considered a public health problem. Estimates suggest that 20º/o of the adult worldwide population suffers from different types of pain. Particularly in relation to chronic pain, it may have inflammatory origin and I or to be due to nerve damage, altering the functionality of the sensory system (nociception) as well as the neuroimmune interface. Despite the advances of the research in this field, the treatment of pain still presents great difficulties, since even with the administration of the medicines clinically available, many patients report an incomplete reversal of the painful state and undesirable adverse effects. Crotalphine (CRO) is a synthetic peptide produced from the sequence of the natural analgesic factor isolated from the venom of the Crotalus durissus terrificus snake that induces potent and long-lasting antinociceptive effect in acute and chronic pain models. ln relation to its peripheral effect, it is known that it occurs by the release of endogenous opioids, particularly dynorphin A, and this release is dependent on the activation of cannabinoid type 2 receptors. ln the present work we demonstrate that the central analgesic effect of crotalphine involves participation of mu, kappa and delta opioid receptors as well as endogenous opioids release in addition to dynorphin A, such as met-enkephalin and beta-endorphin. ln addition, our data demonstrated the participation of CB1 and CB2 cannabinoid receptors in this effect, but there is no endocannabinoids involvement. We also verified that resident cells of the central nervous system, particularly microglia, play an important role in the central analgesic effect, and that crotalphine also reduces the release of interleukin 6 (IL-6), reinforcing its effect on the inflammatory response.

RESUMO

A dor é considerada um problema de saúde pública. Estimativas sugerem que 20°/o da população mundial adulta sofre de diferentes tipos de dor. Particularmente em relação à dor crônica, esta pode ter origem inflamatória e/ou decorrente de lesão nervosa, alterando o funcionamento do sistema sensorial (nocicepção) bem como a interface neuroimune. Apesar dos avanços das pesquisas, o seu tratamento ainda apresenta grandes dificuldades, pots mesmo com a administração dos medicamentos clinicamente disponíveis muitos pacientes relatam reversão incompleta do quadro doloroso e são constantes os relatos dos seus efeitos adversos indesejáveis. A crotalfina (CRO) é um peptídeo sintético produzido a partir • da sequência do fato¡ analgésico natural isolado do veneno da serpente Crotalus durissus terrificus que induz potente e prolongado efeito antinociceptivo, em modelos de dor aguda e crônica. Em relação ao seu efeito periférico, sabe-se que ele ocorre pela liberação de opioides endógenos, particularmente dinorfina A, sendo essa liberação dependente de ativação de receptores canabinoides do tipo 2. No presente trabalho demonstramos que centralmente o efeito analgésico da crotalfina envolve a participação de receptores opioides mu, kappa e delta bem como opioides endógenos além da dinorfina A, como met-encefalina e beta-endorfina. Além disso, nossos dados demonstraram a participação de receptores canabinoides CB1 e CB2 neste efeito, mas não de endocanabinoides. Verificamos ainda que células residentes do sistema nervoso central, particularmente micróglias, desempenham um papel importante no efeito analgésico central e que a crotalfina, ainda, reduz a liberação de interleucina 6 (IL-6) reforçando seu efeito sobre a resposta inflamatória.