Principales marcadores diagnósticos en la enfermedad de Alzheimer / Main biological parameters in the study of Alzheimer’disease

RESUMEN

La enfermedad de Alzheimer afecta en el mundo a unas 25millones de personas, siendo la causa mas frecuente dedemencia en los paises occidentales. Su prevalencia va enaumento, debido al envejecimiento de la población. Por la edadde aparición la EA se puede clasificar en presenil ó de iniciotemprano si aparece antes de los 60-65 años y senil o de iniciotardio si aparece después.En esta revisión se estudian los principales parámetros biológicosa utilizar en la enfermedad de Alzheimer e intentar diferenciarlade otras patologías degenerativas, ya que el diagnosticoprecoz de la EA es de gran importancia.El gen Apo E esta localizado en el cromosoma humano 19 ycontiene 4 exones que codifica la apolipoproteina E de 299 aminoácidos.Las tres isoenzimas de la Apo E son la Apo E2, E3 yE4 y son productos de los tres alelos de cada locus génico. Tresfenotipos homozigoticos (apo E2/2, E3/3 y E4/4) y tres heterizigóticos(apo E3/2, E4/3 y E4/2) resultan de la expresión decada uno de los tres alelos. La sustitución de los aminoácidosen los codones 112 y 158 conllevan a las diferencias entre apoE2, E3 y E4.La presencia abundante de ambas placas seniles y marañasen el cerebro de pacientes con EA es el único criterio aceptadopara un diagnóstico inequivoco de esta patología. El mayorcomponente de las placas seniles es un péptido llamado betaamiloide.Este péptido se trata de un fragmento proteolítico deuna proteína precursora larga conocida como proteína precursoraamiloide (APP). Dado que este péptido es por tanto producidobajo condiciones normales su presencia no es especificade EA.Las marañas están compuestas por estructuras filamentosashelicoidales y su componente principal es una formafosforilada anormal del microtúbulo asociado a la proteínatau. Normalmente esta proteína tiene una presencia abundanteen las neuronas y sirve para estabilizar el microtúbuloen los axones. En el Alzheimer y particularmente en aquellasregiones del cerebro afectadas la proteína tau esta fosforiladade forma anormal conduciendo a un incremento en la cantidadde tau.Como la tau se trata de una proteína intracelular el nivelhallado en LCR es bajo. El desarrollo de una elevada afinidadpor los anticuerpos monoclonales altamente específicos para latau ha conducido al desarrollo de test para la detección de latau en LCR y un número elevado de pacientes con Alhzeimer ycontroles han mostrado una elevada expresión de la tau en lascélulas neuronales afectadas. Además los test basados en ladeterminación cuantitativa de la proteína tau en el LCR puedeser de gran ayuda en el diagnóstico de la EA.En la actualidad, el marcador en LCR que muestra mayorespecificidad es fosfo-tau. No obstante la determinación conjuntade los tres marcadores tau, fosfo-tau y AB42 en LCR,aumenta la especificidad y sensibilidad respecto a su utilizaciónindividual

ABSTRACT

Alzheimer´ disease (AD) affects in the World up to 25 millionpeople and it is the most common form of dementia amongolder people in the Western countries. The disease usuallybegins after age 60, and risk goes up with age. AD can be classifiedas of early beginning, if it appears before the 60-65 yearsand of late beginning, if it appears later.In this report, the main biological parameters in Alzheimer´disease are studied to try to differentiate it of other degenerativepathologies, since the precocious diagnose of the AD it isof great importance.The gene Apo E is located in the human chromosome 19 andit contains 4 exons that codes for the 299-amino acid proteinnamed Apolipoprotein (apo) E, that is genetically polymorphic.There are three common codominant alleles, designated E2(with a protective effect against AD), E3 (the predominant isoform)and E4 (which constitutes a major risk factor for AD) whosegenetic basis lies within codons 112 and 158 of the gene.The three common apo E alleles lead to six common phenotypes,three homozigotes (apo E2/2, E3/3 and E4/4) and threeheterozigotes (apo E3/2, E4/3 and E4/2), all originally disclosedby isoelectric focusing and immunoblotting.The abundant presence of both senile badges and tangles inthe brain of patient with AD is the only approach accepted foran unequivocal diagnosis of this pathology. The biggest componentin the senile badges is the called beta-amiloide peptide.This peptide is a proteolysis fragment of a protein well-knownlong precursor as amiloide protein precursor (APP). Since thispeptide is therefore taken place under normal conditions itspresence it is not it specific of AD.The tangles are composed by helicoidally filamentous structuresand their main component is a microtubule phosphoylatedabnormal form associated to the tau protein. This protein usuallyhas an abundant presence in the neurons and it is good to stabilizethe microtubule in the axons. In the AD and particularly in thoseregions of the affected brain, the tau protein is phosphorylatedin an abnormal way driving to an increment in the quantity of tau.As the tau it is a protein intracelular, decreased levels in the SCFshould be found. Nevertheless and by the reasons given in aboveparagraph, tau levels were increased in AD patients in comparisonwith healthy controls, especially in those having one or two Apo E4alleles. Therefore, the test based on the quantitative determinationof tau proteins in the CSF is of great help in the diagnosis of AD.At the present time, phospho-tau is the best marker. However,is not sensitive and specific enough to detect all the cases of AD.Therefore, the combination of Ab-42, phospho-tau and tau levelsin CSF should be used as a criteria to confirm or exclude AD