Ritonavir incrementa la expresión de CD36 y ABCA1 en macrófagos THP-1 / Ritonavir increases CD36 and ABCA1 expression in THP-1 macrophages

RESUMEN

El ritonavir es uno de los inhibidores de las proteasas que se utilizan como parte del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, y su uso se ha asociado a un aumento en el riesgo de aterosclerosis prematura. Se ha propuesto que el ritonavir favorece la formación de células espumosas, aunque los estudios previos realizados han mostrado efectos contradictorios de este fármaco sobre las concentraciones del receptor scavenger CD36 en monocitos y macrófagos. Nuestros resultados muestran que el tratamiento con ritonavir a concentraciones dentro del rango terapéutico produce un incremento en la expresión de proteína y ARNm de CD36 en macrófagos THP-1 diferenciados, pero no en monocitos de la misma línea celular. Estas diferencias se podrían deber a la activación de la proteincinasa C producida tras la diferenciación con el éster de forbol PMA y la consiguiente activación de proliferadores de peroxisomas g (PPARg). Este mecanismo también explicaría el incremento en la expresión de ABCA1 hallado en nuestro estudio, aunque no la reducción de las concentraciones de proteína SR-BI, que no parece ser un efecto de tipo transcripcional. Finalmente, la inducción de PPARg y CD36 causada por el ritonavir no se asocia a un incremento en las concentraciones de la forma madura de SREBP1 (AU)

ABSTRACT

Ritonavir, a protease inhibitor used in highly active antiretroviral therapy (HAART) for HIV-1 infection, is associated with an increased risk of premature atherosclerosis. It has been proposed that ritonavir facilitates foam cell formation from macrophages, but conflicting results on the effect of this drug on CD36 scavenger receptor expression in monocytes and macrophages have been published. Our results show that ritonavir exposure at concentrations within the therapeutic range cause an increase in CD36 protein and mRNA levels in differentiated THP-1 macrophages, but not in monocytes from the same cell line. Protein kinase C (PKC) activation by the differentiating agent PMA and subsequent peroxisome proliferator-activated receptor-g (PPARg) activation could account for these differences. This mechanism could also explain the increase in ABCA1 expression found in our study, but not the decrease in SR-BI protein, which does not seem to be a transcriptional effect. Finally, PPARg and CD36 up-regulation by ritonavir are not related to an increase in levels of mature SREBP1 (AU)