Mecanismo de acción de la BCG intravesical. Bases biológicas y aplicabilidad clínica / Mechanism of action of intravesical BCG. Biological bases and clinical applicability

RESUMEN

Los abordajes terapéuticos desarrollados en torno a la modulación del sistema inmune encuentran, en la contribución terapéutica del Bacillus de Calmette y Guérin (BCG) intravesical en el carcinoma vesical de células transicionales, es desde hace poco más de treinta años, un ejemplo indiscutible como prueba de concepto de la inmunoterapia antitumoral. La modalidad de tratamiento inmunoterápico de los carcinomas uroteliales por vía intravesical se contempla con pautas de instilaciones intravesicales periódicas y las de mayor desarrollo histórico y difusión son las que se llevan a cabo con preparaciones en suspensión de la BCG, una cepa única obtenida del Mycobacterium bovis a finales del primer tercio del siglo XX y constituye la modalidad inmunoterapica con mayores logros históricos de toda la patología tumoral con un cuerpo de evidencia de alto nivel. Incluso actualmente acudimos a un potencial de desarrollo impredecible de esta modalidad terapéutica basada la inmunomodulación relacionada con la activación o supresión de los linfocitos T a través del bloqueo de los puntos de control del sistema inmunitario. Opción que en el momento actual supone un paso decisivo en el tratamiento del carcinoma urotelial metastático refractario a quimioterapia. En el mecanismo íntimo de acción de la BCG intravesical se ha avanzado en los últimos años, pero todavía son muchas las interrogantes abiertas y que solo podrán contestarse desde complejas plataformas de investigación básica y traslacional. El objetivo de este artículo de revisión es intentar trasladar los mecanismos básicos actuales implicados en las distintas fases de la respuesta antitumoral de la BCG a su utilización rutinaria en la práctica clínica. También analizar las líneas de futuro ya activas en fase de investigación clínica con y sin implicaciones con los mecanismos de acción de la BCG. Se describe el papel de las interacciones que basalmente se establecen entre las células tumorales uroteliales y los elementos celulares y moleculares del sistema inmune de los pacientes con ulterior capacidad efectora antitumoral. Tras el tratamiento con BCG intravesical y su interaccion se describen las diferentes fases de su mecanismo de acción, a saber, fijación, internalización y desencadenamiento de la respuesta lítica citotóxica antitumoral y también su integración en los regímenes de tratamientos intravesicales actuales. La implicación de todos estos mecanismos en la variada capacidad de respuesta clínica observada en los pacientes, repasando el estado actual del conocimien to de los mecanismos de acción de la BCG, conduce inexorablemente a la búsqueda de mayor eficacia clínica a través de eventuales marcadores inmunes de la respuesta y a plantear la aproximación al conocimiento de la reactividad individual del sistema inmune de cada paciente como factor determinante para poder adoptar pautas terapeuticas ajustadas

ABSTRACT

The therapeutic approaches developed around immune system modulation find the therapeutic contribution of intravesical Bacillus Calmette Guerin (BCG) for transitional cell bladder cancer an unquestionable example as a proof of concept of antitumor immunotherapy since more than 30 years ago. Intravesical immunotherapy for urothelial carcinomas is considered with periodic intravesical instillations schedules, and the one with longer historic development and wider diffusion is BCG in the form of suspension. BCG is a unique strain obtained from Mycobacterium bovis at the end of the first third of the XX century and represents the historically most successful immunotherapeutic modality of all tumors with a high level body of evidence. Currently, we even see an unpredictable development potential of this therapeutic modality based on immunomodulation related with activation or suppression of T lymphocytes by blocking the immune system checkpoints. This option is at this time a decisive step in the treatment of chemotherapy refractory metastatic urothelial carcinoma. Over the last years, there have been advances in the intimate mechanism of action of intravesical BCG, but there are many open questions that will only be answered from complex basic and translational research platforms. The objective of this review article is to try to translate the basic mechanisms currently implicated in the different phases of antitumor response of BCG in its routine use in clinical practice. Also, to analyze the future lines already active under clinical research with and without implications of the mechanisms of action of BCG. We describe the role of interactions basally established between urothelial tumor cells and cellular and molecular elements of the immune system of the patients with ulterior antitumor effector capacity. After intravesical BCG therapy and its interaction, we escribe the various phases of its mechanism of action, namely fixation, internalization and triggering of the lytic cytotoxic antitumor response, and its integration in the current intravesical treatment regimens The implication of all these mechanisms in the varied capacity of clinical response observed in patients, reviewing the current status of knowledge of BCG mechanisms of action, leads unavoidably to the search of better clinical efficacy through eventual immune response markers and to set the approach to the knowledge of the individual reactivity of the immune system of each patient as a determinant factor to be able to adopt adjusted therapeutic patterns