Papel de la dinámica mitocondrial en los linfocitos Th17 durante la autoinmunidad / Role of mitochondrial dynamics in Th17 lymphocytes during autoimmunity

RESUMEN

Las mitocondrias remodelan sus membranas en respuesta a estímulos fisiológicos y estrés para adaptar su actividad y sustentar la viabilidad celular. La proteína mitocondrial OPA1 (optic atrophy 1), fusiona las membranas internas mitocondriales y regula la morfología de sus crestas, por lo que su actividad controla la respiración mitocondrial. Baixauli y colaboradores han estudiado su papel durante la diferenciación y función de células T, hallando que las células Th17 -que regulan la homeostasis del intestino, pero también participan en el desarrollo de enfermedades autoinmunes- requieren OPA1 en mayor medida que otras subpoblaciones de linfocitos, como las células Th1, Th2 o T reguladoras. Su estudio, publicado en Nature, demuestra que la falta de OPA1 en células Th17 desregula el ciclo de Krebs (o ciclo de los ácidos tricarboxílicos), incrementando la producción de metabolitos como el 2-hidroxiglutarato (2-HG). 2-HG modifica las marcas epigenéticas de distintos genes, entre ellos el de la citoquinaIL-17, inhibiendo su producción en ausencia de OPA1. Este defecto metabólico no reduce la viabilidad celular, pero es relevante para la función de las células Th17 tanto en la lámina propria del intestino, como en su papel patogénico. Así, en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental, los animales deficientes en Opa1 en células IL17, están fuertemente protegidos frente a la respuesta autoinmune contra el sistema nervioso central. El estudio desvela que esta protección está mediada por la enzima LKB1, que se hiperactiva al estar las crestas mitocondriales dañadas e incrementa la incorporación de glutamina y la producción de 2-HG. Así, el silenciamiento de LKB-1, no rescata el defecto mitocondrial, pero si reduce la incorporación de glutamina y la generación de 2-HG, evitando los defectos epigenéticos y restituyendo la producción de IL-17. ... (AU)