Effects of Two Soluble ACE2-Fc Variants on Blood Pressure and Albuminuria in Hypertensive Mice: Research Letter.

Contexte: L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) hydrolyse l'angiotensine (Ang) II en angiotensine (Ang)-(1-7), ce qui favorise la vasodilatation et inhibe le stress oxydatif et l'inflammation. L'ACE2 de la membrane plasmique est le récepteur de tous les variants connus du SARS-COV-2. Dans les cas d'infection à la COVID-19, les variants solubles de l'ACE2 peuvent agir comme leurres pour lier et neutraliser le coronavirus, et réduire ainsi son infectiosité dans les tissus. Des variants solubles de l'ACE2 ont également été proposés comme agents thérapeutiques potentiels pour l'insuffisance rénale et les troubles liés à l'hypertension. Objectif: Des variants solubles de l'ACE2 conjugués au domaine Fc humain ont été sélectionnés pour leur fort potentiel neutralisant du virus SARS-COV-2, puis préparés et évalués pour la mesure de l'activité de l'ACE2 in vitro. Les meilleurs candidats ont ensuite été testés chez des souris souffrant d'hypertension induite par l'Ang II afin de mesurer l'activité d'ACE2, ainsi que leur stabilité et leurs effets sur la pression artérielle et l'albuminurie. Méthodologie: L'activité de 10 variants solubles de l'ACE2 a d'abord été évaluée en conditions acellulaires à l'aide d'un substrat fluorogène, ou par hydrolyse de l'Ang II en Ang-(1-7). L'hypertension a été induite chez des souris mâles ou femelles par l'implantation de minipompes osmotiques contenant de l'Ang II. Deux des meilleurs variants de l'ACE2 ont été injectés par voie intraveineuse (i.v.) à des souris hypertendues, puis des mesures de la pression artérielle (pléthysmographie par manchon caudal), de l'albuminurie, de l'activité de l'ACE2 dans les tissus et des protéines (immunobuvardage) ont été effectuées. Résultats: Les variants solubles ACE2-Fc ont montré une activité enzymatique significative, avec une cinétique comparable à celle de l'ACE2 recombinante humaine. Chez les souris hypertendues, l'injection i.v. d'une dose unique (10 mg/kg) du variant K ACE2-Fc a abaissé significativement la pression artérielle systolique après 24 heures­une réduction partielle s'étant prolongée jusqu'à 48 heures­et a montré une tendance à réduire l'albuminurie après 72 heures. En revanche, le variant I ACE2-Fc n'a eu aucun effet sur la pression artérielle ou l'albuminurie des souris hypertendues. Après 72 heures, le variant K ACE2-Fc a été détecté par immunobuvardage dans le plasma, ainsi que dans des lysats de reins, de cœur, de poumon, de foie et de rate, ce qui a été associé à une augmentation significative de l'activité de l'ACE2 dans tous les tissus sauf dans les reins et la rate. Le variant I ACE2-Fc n'a montré aucun effet sur l'activité de l'ACE2 dans le plasma. Conclusion: Le variant soluble K ACE2-Fc abaisse la pression artérielle et tend à diminuer l'albuminurie chez les souris hypertendues. Il présente en outre une rétention tissulaire prolongée, laquelle est associée à une plus grande activité de l'ACE2 dans les tissus. Ces résultats appuient d'autres études portant sur le potentiel thérapeutique du variant soluble K ACE2-Fc dans la protection cardiovasculaire et rénale.