Drug-resistant tuberculosis treatments, the case for a phase III platform trial.

ABSTRACT

Most phase III trials in drug-resistant tuberculosis have either been underpowered to quantify differences in microbiological endpoints or have taken up to a decade to complete. Composite primary endpoints, dominated by differences in treatment discontinuation and regimen changes, may mask important differences in treatment failure and relapse. Although new regimens for drug-resistant tuberculosis appear very effective, resistance to new drugs is emerging rapidly. There is a need for shorter, safer and more tolerable regimens, including those active against bedaquiline-resistant tuberculosis. Transitioning from multiple regimen A versus regimen B trials to a single large phase III platform trial would accelerate the acquisition of robust estimates of relative efficacy and safety. Further efficiencies could be achieved by adopting modern adaptive platform designs. Collaboration among trialists, affected community representatives, funders and regulators is essential for developing such a phase III platform trial for drug-resistant tuberculosis treatment regimens.

La majorité des essais de phase III relatifs à la tuberculose pharmacorésistante soit n'étaient pas assez puissants pour quantifier les fluctuations au niveau des critères microbiologiques, soit étaient trop longs, se poursuivant parfois pendant dix ans. Les critères primaires composites, dominés par des différences dans l'interruption du traitement et les changements de schéma, pourraient dissimuler d'importantes variations en termes d'échec thérapeutique et de rechute. Bien que les nouveaux traitements contre la tuberculose pharmacorésistante semblent très efficaces, la résistance aux nouveaux médicaments évolue rapidement. Il est donc nécessaire d'opter pour des traitements plus courts, plus sûrs et mieux tolérés, y compris ceux actifs contre la tuberculose résistant à la bédaquiline. Délaisser la multitude d'essais opposant un schéma de traitement A à un schéma de traitement B pour se diriger vers un unique essai plateforme de phase III de grande envergure permettrait d'obtenir plus vite des estimations solides concernant l'innocuité et l'efficacité relative. En outre, adopter des modèles de plateforme modernes et adaptatifs contribuerait à de meilleures performances. Enfin, la collaboration entre investigateurs, représentants des communautés concernées, bailleurs de fonds et organismes de réglementation est essentielle à l'élaboration de ce type d'essai plateforme de phase III sur les traitements contre la tuberculose pharmacorésistante.

RESUMEN

La mayoría de los ensayos en fase III sobre tuberculosis resistente a los fármacos no ha tenido la potencia suficiente para cuantificar diferencias en los criterios de valoración microbiológicos o ha tardado hasta una década en completarse. Los criterios de valoración principales compuestos, dominados por las diferencias en la interrupción del tratamiento y los cambios de régimen, pueden ocultar diferencias importantes en el fracaso del tratamiento y la recaída. Aunque los nuevos regímenes de tratamiento para la tuberculosis resistente a los fármacos parecen muy eficaces, la resistencia a los nuevos fármacos está apareciendo rápidamente. Se necesitan regímenes de tratamiento más cortos, seguros y tolerables, incluidos los activos contra la tuberculosis resistente a la bedaquilina. La transición de múltiples ensayos de régimen A frente a régimen B a un único gran ensayo de plataforma en fase III aceleraría la obtención de estimaciones sólidas de la eficacia y seguridad relativas. Podrían lograrse mayores eficiencias si se adoptaran diseños de plataforma adaptativos modernos. La colaboración entre los autores de los ensayos, los representantes de las comunidades afectadas, los financiadores y los reguladores es esencial para desarrollar un ensayo de plataforma en fase III de este tipo para los regímenes de tratamiento de la tuberculosis resistente a los fármacos.