Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: TALURENO (TRANSLARNA™) para distrofia muscular de Duchenne com mutações sem sentido / Tech horizon monitoring alert: TALUREN (TRANSLARNA™) for Duchenne muscular dystrophy with nonsense mutations

RESUMO

TECNOLOGIA ANALISADA Atalureno para distrofia muscular de Duchenne. MÉTODOS PARA ELABORAÇÃO DO ALERTA Foram consultados os sítios eletrônicos das seguintes bases de dados Medline via PubMed e Lilacs via Bireme, utilizando o vocabulário controlado "ataluren" combinado aos seus respectivos sinônimos "Translarna" e "PTC124". Também foram consultadas a base CortellisTM da Clarivate Analytics e os registros de ensaios clínicos concluídos e em andamento por meio do sítio eletrônico ClinicalTrials.gov, utilizando-se os termos "ataluren", "Duchenne muscular dystrophy", "Duchenne, Becker muscular dystrophy" e "PTC-124". Além disso, foram consultados os sítios eletrônicos das seguintes instituições Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), European Medicines Agency (EMA) e Food and Drug Administration (FDA). POPULAÇÃO ALVO Pacientes com distrofia muscular de Duchenne, com idade igual ou superior a 2 anos, com capacidade de marcha e mutação sem sentido (nonsense) comprovada por teste genético. CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença hereditária progressiva resultante de um defeito em um dos genes que produz a distrofina, uma proteína encontrada nos músculos que tem como principais funções estabilizar e preservar a integridade das fibras musculares. As mutações sem sentido ocorrem quando a leitura do RNAma é interrompida antes que a produção da proteína termine por completo, resultando em uma proteína incompleta e incapaz de funcionar adequadamente. Esse tipo de mutação acomete aproximadamente 13% dos portadores da distrofia muscular de Duchenne. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA O atalureno é um granulado para suspensão oral, administrado em três doses ao dia. O efeito esperado é permitir a produção de distrofina funcional por meio da leitura completa do RNAm, em pacientes com mutação sem sentido. LIMITAÇÕES DE USO DO MEDICAMENTO É destinado ao tratamento apenas dos pacientes portadores da mutação sem sentido no gene distrofina, que corresponde a um percentual pequeno (13%) dentre os portadores de DMD6 . Os pacientes sem mutação sem sentido (nonsense) não devem usar o atalureno. Pacientes com comprometimento renal devem ser monitorizados regularmente, a cada 6 ou 12 meses, devido ao risco de lesões nos rins. Atalureno aumenta a nefrotoxicidade dos antibióticos intravenosos da classe aminoglicosídeos. Por tanto deve-se evitar o uso concomitante desses medicamentos. PESQUISA CLÍNICA Para coletar informações sobre eficácia e segurança, foram pesquisados ensaios clínicos que testaram o atalureno em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. A busca resultou em 12 estudos cadastrados, sete de fase 2 e cinco de fase 3. ESTUDOS CONCLUÍDOS Serão detalhados os estudos NCT01826487 (fase 3) e NCT00592553 (fase 2b), que subsidiaram a autorização de comercialização do atalureno pela EMA. O estudo NCT02090959 (fase 3) não será detalhado pois não avaliou eficácia e segurança do medicamento. ESTUDOS EM ANDAMENTO Foram identificados três estudos em andamento. O primeiro deles é um estudo experimental de extensão aberto, fase 3, randomizado, duplo cego, placebo controlado (NCT03179631), que está recrutando crianças do sexo masculino, com 5 anos ou mais, com diagnóstico de distrofia muscular de Duchenne, e mutação sem sentido no gene distrofina compro-vada por teste genético para avaliar a eficácia e segurança do atalureno em 72 semanas. O término do estudo está previsto para dezembro de 2021. Um estudo fase 3, aberto (NCT01247207), com o objetivo de avaliar o perfil de segurança em pacientes com distrofia muscular de Duchenne, e mutação sem sentido no gene distrofina, previamente tratados com atalureno. A previsão de término desse estudo era de dezembro de 2018, contudo, não foram localizadas publicações referentes aos resultados do estudo. Um estudo de fase 3 (NCT01557400), cujo objetivo é avaliar a segurança a longo prazo e tolerabilidade do atalureno na dosagem de 40 mg/kg em pacientes distrofia muscular de Duchenne, e mutação sem sentido no gene distrofina, que foram expostos previamente ao atalureno em algum dos ensaios clínicos patrocinados pela empresa fabricante.