Palbociclib y ribociclib en cáncer de mama avanzado o metastásico RH positivo HER2 negativo / Palbociclib and ribociclib in advanced or metastatic breast cancer RH positive HER2 negative

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El cáncer de mama afecta mayoritariamente a mujeres de entre 45 y 70 años y, de acuerdo con los datos publicados por el Instituto Nacional del Cáncer de Argentina, se estima que en nuestro país es la primera causa de muerte por tumores en mujeres, con 5.600 muertes y más de 19.000 casos nuevos por año, lo cual representa el 16,8% del total de incidencia de cáncer en Argentina. El cáncer de mama avanzado comprende tanto el localmente avanzado como el cáncer de mama metastásico. Si bien existe tratamiento, el cáncer de mama metastásico sigue siendo incurable con una mediana de sobrevida global estimada de dos a tres años, y una sobrevida a cinco años de sólo el 25%. La selección de la estrategia terapéutica depende tanto de la biología del tumor y de los factores clínicos, con la meta de tener un abordaje dirigido. La mayoría de los pacientes con cáncer de mama avanzado reciben tratamiento sistémico que consiste en quimioterapia, tratamiento endócrino, y/o tratamiento biológico, junto a medidas de soporte. Las metas principales del tratamiento sistémico para el cáncer de mama metastásico son la prolongación de la sobrevida, alivio de los síntomas y la mejora de la calidad de vida, a pesar de la toxicidad asociada con el tratamiento. Los marcadores biológicos tales como el estatus de receptor hormonal (RH), la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) y la carga tumoral tienen tanto valor predictivo como pronóstico y son factores importantes para seleccionar el tratamiento apropiado. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA Palbociclib y ribociclib son inhibidores selectivos de las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) 4/6 y se emplean como terapias dirigidas para tumores RH positivo y HER2 negativo, y podrían mejorar la sobrevida global y sobrevida libre de progresión en pacientes con este tipo de tumores. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad e impacto presupuestario de palbociclib y ribociclib para el tratamiento del cáncer de mama avanzado o metastásico de receptores hormonales positivos y HER2 negativo. MÉTODOS: El INC publicó en 2018 una guía de recomendaciones basadas en evidencia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, incluyendo inhibidores selectivos de las CDK 4/6 palbociclib y ribociclib. En la misma se efectuó una búsqueda sistemática de la evidencia disponible (con fecha de última revisión en mayo de 2018). Se decidió para la confección del presente documento, complementar con una búsqueda en las bases de datos PubMed, BRISA, CRD, Cochrane, Tripdatabase y buscadores genéricos de internet con el límite temporal de 05/2018 a 30/08/2019. Se buscó en PubMed con la siguiente estrategia de búsqueda Therapy/Broad[filter] AND (("ribociclib"[Supplementary Concept] OR "ribociclib"[All Fields]) AND ("breast neoplasms"[MeSH Terms] OR ("breast"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "breast neoplasms"[All Fields] OR ("breast"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "breast cancer"[All Fields])) Therapy/Broad[filter] AND (("palbociclib"[Supplementary Concept] OR "palbociclib"[All Fields]) AND ("breast neoplasms"[MeSH Terms] OR ("breast"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "breast neoplasms"[All Fields] OR ("breast"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "breast cancer"[All Fields])). Adicionalmente se buscó en CRD, Tripdatabase y en buscadores genéricos de internet y en sitios específicos de agencias de ETS utilizando los términos "palbociclib""ribociclib","breast cancer" acompañado de los términos "health technology assessment", "guía de práctica clínica" y "clinical practice guideline". RESULTADOS: Toss y cols. publicaron en 2019 una RS con metaanálisis que evaluó la eficacia y seguridad de diferentes regímenes de tratamiento asociados a terapia endócrina en primera línea de cáncer de mama avanzado o metastásico.24 Se incluyeron seis estudios con 801 pacientes en tratamiento con palbociclib, ribociclib, abemaciclib y bevacizumab. Para el análisis global, los regímenes con inhibidores CDK4/6 mejoraron la SLP respecto a la terapia endocrina sola (HR 0,54; IC 95% 0,39 a 0,75; p< 0,001). Respecto a la toxicidad, el abemaciclib se asoció con un aumento de la anemia y la toxicidad gastrointestinal, mientras que palbociclib se asoció con un aumento de la leucopenia (pero no la neutropenia) en comparación con los otros tratamientos. También se notificaron niveles elevados de aspartato aminotransferasa tanto para ribociclib como para abemaciclib. Guo y cols. publicaron en 2019 un MA en red que evaluó la eficacia y seguridad de diferentes inhibidores CDK4/6 más IA versus fulvestrant en primera línea en mujeres con cáncer de mama avanzado con RH positivo y HER2 negativo.18 Se incluyeron once estudios con 5448 pacientes, donde el palbociclib más letrozol, ribociclib más letrozol y abemaciclib más IA no esteroideo (letrozol o anastrozol) fueron superiores a fulvestrant con un HR 0,50 (IC 95% 0,37 a 0,68), HR 0,50 (IC 95% 0,35 a 0,71) y HR 0,49 (IC 95% 0,34 a 0,71), respectivamente. No hubo diferencias entre los distintos inhibidores CDK4/6. Finn y cols publicaron en 2016 un ECA (PALOMA-2) de fase 3 que evaluó la eficacia y seguridad de palbociclib con letrozol en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, RH positivo y HER2 negativo que no habían recibido ningún tratamiento sistémico para su enfermedad avanzada.25 Se aleatorizaron 666 mujeres a recibir, en una proporción de 21, palbociclib más letrozol o placebo más letrozol. El punto final primario fue la SLP y los puntos finales secundarios fueron la SG, la tasa de respuesta objetiva, la respuesta de beneficio clínico, los resultados informados por el paciente, efectos farmacocinéticos y seguridad. La mediana de SLP fue de 24,8 meses (IC 95% 22,1 a no estimable) en el grupo de palbociclib con letrozol, en comparación con 14,5 meses (IC 95% 12,9 a 17,1) en el grupo letrozol con placebo con un HR 0,58 (IC 95% 0,46 a 0,72; p<0,001). Los datos sobre la SG fueron inmaduros al momento de este análisis. Los eventos adversos de grado 3/4 más frecuentes fueron la neutropenia con 66,4% de los pacientes en el grupo de palbociclib con letrozol versus 1,4% en el grupo de placebo con letrozol, leucopenia (24,8% vs 0%), anemia (5,4% vs 1,8%) y fatiga (1,8% vs 0,5%). Se informó neutropenia febril en el 1,8% de los pacientes en el grupo de palbociclib con letrozol y en ninguno de los pacientes en el grupo placebo con letrozol. La interrupción permanente de cualquier tratamiento del estudio como resultado de eventos adversos ocurrió en 43 pacientes (9,7%) en el grupo de palbociclib con letrozol y en 13 pacientes (5,9%) en el grupo placebo con letrozol. Este estudio evaluó la calidad de vida medida por FACT-B (su sigla del inglés, Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Cancer) pero no se observó diferencia en ninguno de los dominios valorados por esta herramienta. CONCLUSIÓN: Los tratamientos con las tecnologías evaluadas son considerados como superadores de los tratamientos actuales. Los beneficios abarcan aspectos físicos, emocionales, económicos y sociales. Las pacientes que experimentaron los dos tipos de tratamientos consideran que las nuevas tecnologías configuran un cambio radical. Ese cambio se refleja en la posibilidad de hacer las actividades cotidianas en comparación a padecer dolor, pérdida de autonomía, alteraciones en la apariencia física, impedimentos para relacionarse socialmente, entre otras.