COVID-19 et dexaméthasone / COVID-19 and dexamethasone

PRÉSENTATION DE LA DEMANDE Le 16 juin dernier, des résultats sur les bénéfices potentiels de la dexaméthasone sur la diminution du risque de mortalité chez des patients COVID-19 hospitalisés dont l'état est grave ou critique ont été annoncés sur la page web de l'étude britannique Recovery. À la demande du MSSS, l'INESSS a évalué la place de ce médicament dans le traitement de la COVID-19. Il est convenu d'assurer une veille scientifique pour actualiser l'état des connaissances le cas échéant dans les prochaines semaines. Compte tenu de la publication de résultats préliminaires de l'étude dans le New England Journal of Medecine le 17 juillet dernier, il a été convenu par l'INESSS de mettre à jour cette réponse. MÉTHODOLOGIE Questions d'évaluation. Est-ce que la dexaméthasone est efficace et sécuritaire pour traiter les patients (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l'état grave ou critique exige une hospitalisation et une oxygénothérapie? Quelle est la position des sociétés savantes, des agences règlementaires, des agences de santé publique et des agences d'évaluation des technologies en santé sur l'usage des corticostéroïdes dont la dexaméthasone dans le traitement de la COVID-19? Type de revue de littérature revue rapide non systématique. SOMMAIRE DES RÉSULTATS La COVID-19 est une maladie causée par le virus SARS-CoV-2 qui infecte préférentiellement les cellules qui expriment à leur surface l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (de l'anglais ACE 2) [Letko et al., 2020; Zhou et al., 2020] présente majoritairement dans le tractus respiratoire, mais aussi le tube digestif, les reins et le coeur [Zou et al., 2020; Li et al., 2003].Une fois le virus à l'intérieur de la cellule, toute la machinerie cellulaire et le matériel protéique et génomique sont détournés en faveur de la production de protéines virales puis de la réplication de l'ARN qui sont nécessaires à la fabrication de nouvelles copies du virus [Fehr et Perlman, 2015]. Dès les premiers signes d'infection, la réponse immunitaire innée constitue une barrière essentielle contre les dommages liés à la multiplication virale. Déclenchée par la reconnaissance de signatures moléculaires virales ou cellulaires, cette réponse converge vers la production de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires ainsi que d'interférons de type I, une étape qui permet notamment le recrutement d'autres cellules immunitaires puis la mobilisation et la coordination de la réponse nécessaire pour contenir et enrayer l'infection. Il a été démontré que la forme grave de la COVID-19 est associée à une pneumonie interstitielle puis à des dommages alvéolaires pouvant précipiter un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). La diminution de la perfusion sanguine provoque un dysfonctionnement d'un ou plusieurs organes et parfois un syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV) menant au décès [Yang et al., 2020]. Les données actuellement disponibles indiquent que le développement de cette forme sévère de COVID-19 pourrait être causé par la survenue d'un syndrome de libération de cytokines pro-inflammatoires (cytokine release syndrome, CRS) [Liu et al., 2020]. Ce dernier est une réponse aberrante du système immunitaire; il a été mis en évidence dans diverses pathologies infectieuses, dont certaines infections respiratoires humaines causées par des coronavirus [Channappanavar et Perlman, 2017]. Cette cascade inflammatoire peut mener à un choc cytokinique lorsque la production de cytokines en excès est auto-entretenue. Ce phénomène d'inflammation massive entraine une augmentation importante de la perméabilité vasculaire; l'entrée de fluides et de cellules sanguines dans les alvéoles mène à l'aggravation de la dyspnée et à la survenue d'une détresse respiratoire. DISCUSSION: Depuis le début de la pandémie, une étude clinique a été publiée sur l'effet de la dexaméthasone chez les patients COVID-19 hospitalisés. Par ailleurs, la plupart des guides de pratique clinique consultés mentionnent qu'il n'y a pas actuellement de preuves suffisantes pour émettre une recommandation en faveur de l'utilisation des corticostéroïdes d'emblée. Cependant, dans le contexte d'urgence sanitaire, dans un souci de diminuer la mortalité, un certain nombre de juridictions recommande toutefois de recourir à ces molécules dans des conditions bien précises chez les sujets dont la situation clinique est sévère ou critique. L'état actuel des connaissances scientifiques basé sur la publication des résultats préliminaires d'un ECRA ouvert portant sur la dexaméthasone, permet de se prononcer en faveur de l'usage de ce médicament chez des patients COVID-19 hospitalisés ayant des besoins en oxygénothérapie. En effet, les résultats partagés par l'équipe de l'Université de Oxford sont encourageants et suggèrent que cet usage à faible dose, comparativement aux soins standards, réduirait la mortalité des patients dans un état grave ou critique nécessitant un support respiratoire, avec un impact plus marqué chez ceux ayant recours à une ventilation mécanique invasive. Bien que ces résultats soient préliminaires, ils proviennent d'un ECRA national. Le protocole de l'essai Recovery est public et ce dernier (avec la publication) permet d'apprécier la pertinence des analyses statistiques effectuées, la prise en considération des facteurs confondants ayant pu influencer les résultats de l'étude, les caractéristiques des patients au début de l'essai et les éventuels déséquilibres entre les groupes ainsi que la puissance statistique des résultats. Il est cependant important d'attendre la publication de tous les résultats pour éventuellement augmenter le niveau de certitude. Cette publication devrait également permettre d'apprécier les effets indésirables de la dexaméthasone chez des patients COVID-19 hospitalisés ayant des besoins en oxygénothérapie. Par ailleurs, dans une étude non révisée par les pairs à répartition partiellement aléatoire, les auteurs ont évalué l'efficacité de la méthylprednisolone, comparativement aux soins standards, chez des patients hospitalisés pour une infection au SRAS-CoV-2 modérée à sévère mais ne requérant pas de ventilation mécanique ou d'intubation [Corral et al., 2020]. Après 6 jours de traitement par injection IV du glucocorticoïde (40 mg aux 12 heures pendant 3 jours puis 20 mg aux 12 heures pendant 3 jours), les auteurs ont observé que la méthylprednisolone diminuait le risque de décès, d'admission en soins intensifs et de besoin en ventilation non-invasive (RR 0,55 [IC 95% 0,33; 0,91] ; valeur de p = 0,024). Bien que cette étude comporte plusieurs biais et limites et qu'elle ne concerne pas directement la dexaméthasone, les résultats semblent montrer une tendance similaire. Les résultats d'autres essais cliniques en cours de réalisation sont attendus dans les prochaines semaines voire mois et permettront de mieux apprécier les effets de la dexaméthasone, en combinaison ou non avec d'autres médicaments, dans l'évolution clinique et le pronostic de la COVID-19 et le cas échéant si les bénéfices surpassent les risques. Cette réponse, réalisée dans les circonstances d'une urgence sanitaire, comporte certaines limites qui méritent d'être soulignées. Les constats sont basés sur une communication rapide des principaux résultats d'un ECRA empreinte d'une certaine incertitude. La position de l'INESSS n'a pas fait l'objet d'une consultation élaborée avec les experts. En demeurant à l'affût de nouvelles données scientifiques, cette réponse permet d'informer les professionnels de la santé et de les soutenir dans leur prise de décision clinique dans le contexte de la pandémie actuelle.