Lumacaftor/Ivacaftor para o tratamento de pacientes com fibrose cística homozigótica para a mutação F508del / Lumacaftor / Ivacaftor for or treatment of patients with homozygous cystic fibrose for a mutation F508del

RESUMEN

CONTEXTO: A fibrose cística (FC) é uma doença de herança autossômica recessiva que se manifesta principalmente na infância, sendo considerada uma das doenças genéticas letais mais comuns na população caucasiana, com prevalência de 1/3.000 nascidos vivos. No Brasil, a incidência ainda não foi estabelecida, contudo sugere-se uma incidência variável em torno de 17.000. A FC é causada por uma mutação no gene CFTR. O funcionamento deficiente ou ausente do CFTR ocasiona maior fluxo de sódio e água para dentro das células e consequente desidratação e aumento da viscosidade das secreções mucosas, favorecendo a obstrução das vias respiratórias, ductos intrapancreáticos, ductos seminíferos e vias biliares. O sintoma respiratório mais frequente é a tosse persistente, inicialmente seca e aos poucos produtiva, com expectoração de escarro mucoso ou francamente purulento. As exacerbações da doença pulmonar caracterizam-se pelo aumento da frequência ou intensidade da tosse, presença de taquipneia, dispneia, mal estar, anorexia, febre e perda de peso. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Ministério da Saúde, os medicamentos disponíveis no SUS são as enzimas pancreáticas, a alfadornase e a tobramicina. TECNOLOGIA Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®). PERGUNTA Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi®) é eficaz, seguro e econômico no tratamento de pacientes de idade ≥ 6 anos com FC e homozigotos para a mutação F508del quando comparado ao tratamento vigente? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS Busca sistemática na literatura identificou seis estudos relevantes, sendo ensaios clínicos considerados como de moderada qualidade de evidência. Os desfechos avaliados foram variação na concentração de cloreto no suor; variação absoluta no índice de massa corporal (IMC); função pulmonar (ppFEV1); eventos adversos e Cystic Fibrosis Questionnaire (CFQ). Lumacaftor/ivacaftor comparado a placebo apresentou melhora significativa na concentração de cloreto de sódio no suor em relação a linha de base (-24,8 mmol/L [IC 95% -29,1 a -20,5]; p < 0,0001)4 . Foi evidenciado aumento no IMC em relação à linha de base em ambos os grupos (lumacaftor/ivacaftor versus placebo) até a semana 24 de tratamento, porém a diferença entre os tratamentos não foi significativa 0,1 (IC 95% -0,1 a 0,3); p = 0,25225. Para ppFEV1, o grupo lumacaftor/ivacaftor uma vez ao dia apresentou melhora significativa (diferença em comparação com o grupo placebo +5,6%, p = 0,013)1 . No estudo de Wainwright et al (2015) a diferença entre lumacaftor/ivacaftor versus placebo em relação à mudança relativa média para este desfecho foi considerada significativa e variou de 4,3 a 6,7% (P < 0,001). Houve uma redução de 42% na taxa anual de declínio da função pulmonar (grupo lumacaftor/ivacaftor redução de -1,33% pontos percentuais de ppVEF1 ao ano [IC 95% -1,80 a -0,85] e grupo placebo redução de -2,29% pontos percentuais de ppVEF1 ao ano [IC 95% -2,56 a -2,03]; p < 0.001). Lumacaftor/ivacaftor apresentou menor taxa de eventos adversos quando comparado ao placebo (17,3 a 22,8% versus 28,6%) e razão de taxa de exacerbação pulmonar que variou de 0,57 a 0,72 (p < 0,001 a p = 0,05). A qualidade da evidência dos desfechos avaliados seguiu a metodologia GRADE, sendo considerada moderada devido ao risco de viés. A adição de lumacaftor/ivacaftor foi associada a um aumento nos anos de vida. AVALIAÇÃO ECONÔMICA Para a análise de custo-efetividade de lumacaftor/ivacaftor versus tratamento padrão utilizou-se um modelo de microssimulação. Como resultado, o demandante encontrou uma razão de custo efetividade incremental (RCEI) de R$ 2.258.270/QALY. Nas análises de sensibilidade para diferentes cenários em termos de desfechos e custos, o lumacaftor/ivacaftor tem probabilidade maior que 50% de ter uma boa relação custo-benefício em limites de disposição a pagar acima de aproximadamente R$ 2.233.000,00. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO O impacto orçamentário incremental (IO) acumulado em 5 anos foi de R$ 1.609.445.240. Para avaliar a variabilidade em outros cenários, foram avaliados dois outros cenários de disseminação tecnológica, tanto com a variação no valor inicial quanto com a velocidade da disseminação tecnológica tendo como resultado um IO incremental em 5 anos de R$ 2.551.884.271,00 (cenário otimista ­ velocidade de disseminação muito rápida) e R$ 917.952.683,00 (cenário pessimista ­ velocidade de disseminação lenta). Foram consideradas como limitações a incerteza de como ocorrerá a substituição terapêutica no sistema e a velocidade dessa substituição, além do fato de que a análise de sensibilidade se restringiu à velocidade de disseminação tecnológica. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO Os ensaios clínicos analisados mostram que a perspectiva para o tratamento dessa população de pacientes é o advento de uma nova geração de moduladores de CFTR, moduladores "next generation", a serem combinados em esquemas triplete. Nesse tipo de esquema, três moduladores de CFTR seriam utilizados em combinação, sendo que a hipótese de que resultariam em maior eficácia no tratamento da doença tem sido testada. DISCUSSÃO A evidência disponível sobre eficácia e segurança do lumacaftor/Ivacaftor para o tratamento de pacientes com fibrose cística homozigótica para a mutação F508del é baseada em estudos clínicos randomizados com moderada qualidade da evidência. Não há dados em relação à melhora de sobrevida ou taxa de hospitalizações. Mesmo os dados de qualidade de vida são muito escassos, e o que foi apresentado foi considerado pouco relevante. Os desfechos analisados pelos estudos são desfechos principais e intermediários. Lumacaftor/Ivacaftor tem sido associado a melhorias modestas nos níveis de cloreto no suor, na função pulmonar e na prevenção significativa de exacerbações respiratórias. A análise de custo-efetividade (ACE) realizada foi adequada e criteriosamente desenvolvida, utilizando o modelo de microssimulação, com adequadas análises de sensibilidade univariada e probabilística. A RCEI apresentada foi, entretanto, extremamente alta, de R$ 2.258.270/QALY. A tecnologia apresentaria 50% de probabilidade de ser considerada custoefetiva apenas em um cenário de limiar de disposição a pagar de R$ 2.233.000,00. O impacto orçamentário incremental acumulado em 5 anos foi de R$ 1.609.445.240,00. Para avaliar a variabilidade em outros cenários, foram avaliados dois outros cenários de disseminação tecnológica, tanto com a variação no valor inicial quanto com a velocidade da disseminação tecnológica, tendo como resultado um impacto orçamentário incremental em 5 anos de R$ 2.551.884.271,00 (cenário otimista) e R$ 917.952.683,00 (cenário pessimista). Foram consideradas como limitações a incerteza sobre como ocorrerá a substituição terapêutica no sistema e a velocidade dessa substituição, e a realização de uma análise de sensibilidade restrita apenas à velocidade de disseminação tecnológica. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC Os membros do plenário consideraram as seguintes questões avaliação de resultados intermediários; pouco tempo de seguimento, gerando incertezas sobre a manutenção do efeito em longo prazo; ausência de critérios de interrupção do medicamento; custo elevado, acarretando uma razão de custo-efetividade extremamente alta; e a necessidade de um exame de genotipagem específico. Diante do exposto, no dia 09 de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a não incorporação do lumacaftor/ivacaftor para tratamento da fibrose cística em pacientes com idade ≥ 6 anos que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR. CONSULTA PÚBLICA O relatório de recomendação inicial da CONITEC, foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 37/2020 entre os dias 12/08/2020 e 31/08/2020. Foram recebidas 12.304 contribuições, sendo 388 contribuições de cunho técnico-científico e 11.916 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 94,79% discordavam da recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL O plenário da Conitec ponderou a respeito dos resultados modestos de eficácia do lumacaftor/ivacaftor, assim como da razão de custo-efetividade incremental e do impacto orçamentário que foram considerados elevados. Sendo assim, os membros da CONITEC presentes na 92ª reunião ordinária, no dia 05/11/2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do Lumacaftor/Ivacaftor para o tratamento da fibrose cística em pacientes com idade ≥ 6 anos que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR. Foi assinado o registro de deliberação nº 575/2020. DECISÃO Não incorporar o Lumacaftor/Ivacaftor para tratamento de fibrose cística (FC) em pacientes com 6 anos de idade ou mais e que são homozigotos para a mutação F508del no gene regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 61, publicada no Diário Oficial da União nº 231, seção 1, página 124, em 03 de dezembro de 2020.