Alfagalsidase e Beta-agalsidase para o tratamento da Doença de Fabry / Alfagalsidase and Beta-agalsidase for the treatment Fabry disease

RESUMO

CONTEXTO: Doença de Fabry (DF) é uma condição genética rara em que a ausência ou atividade reduzida da enzima αgalactosidase A (αGal-A) provoca acúmulo do seu substrato, globotriaosilceramida (Gb3), nas células do organismo, afetando principalmente os sistemas nervoso, renal e cardíaco. Pacientes com DF, em especial homens com o tipo clássico, apresentam impacto negativo em qualidade e expectativa de vida. O SUS oferece tratamento sintomático e paliativo para a DF. Há disponíveis comercialmente terapias específicas para a doença, como terapia de reposição enzimática (TRE) (alfa e beta-agalsidase) e chaperonas (migalastate). TECNOLOGIA Alfagalsidase (Replagal®) 0,2mg/kg intravenosa a cada duas semanas e Beta-agalsidase (Fabrazyme®) 1mg/kg intravenosa a cada duas semanas. PERGUNTA O uso da alfagalsidase ou beta-agalsidase é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com doença de Fabry? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS A melhor evidência de eficácia da alfagalsidase é baseada em dois ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo e inclusão de 41 pacientes adultos do sexo masculino e fenótipo clássico da DF, acompanhados por 6 meses. Foi observada redução significativa dos níveis de dor, massa ventricular esquerda e concentração plasmática de Gb3 (certeza moderada da evidência). Não foram localizados estudos comparativos com pacientes pediátricos ou adultos do sexo feminino com DF tratados com alfagalsidase. A melhor evidência de eficácia da beta-agalsidase é baseada em dois ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo e inclusão de 140 pacientes com idade superior a 16 anos, de ambos os sexos, e acompanhamento por até 35 meses. Não foram identificados benefícios nos desfechos de qualidade de vida, dor e desfechos composto incluindo função renal, doenças cardíacas e doenças cerebrovasculares em análise por intenção de tratar (certeza moderada da evidência). Foi observada redução significativa da concentração plasmática de Gb3 (certeza moderada da evidência). Ambas as enzimas apresentaram perfil de segurança semelhante a placebo (certeza moderada da evidência). AVALIAÇÃO ECONÔMICA Os dois demandantes apresentaram avaliações de custo-utilidade distintas, mas ambas baseadas em modelos de Markov já publicados e utilizando os mesmos parâmetros de efetividade, utilidade e utilização de recursos dos estudos internacionais originais. Com custo unitário proposto de R$3.802,22 (ICMS 18%) e custo anual por paciente de R$395.430,88, o demandante da alfagalsidase estimou que o tratamento representaria ganho de 14,74 anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) em horizonte lifetime e custo incremental de R$5.684.051, composto quase inteiramente pelo custo do medicamento. A razão de custo efetividade incremental (RCEI) foi estimada em R$385.689/QALY. O demandante da beta-agalsidase apresentou proposta de preço de R$7.275,86 por frasco (ICMS 18%), com custo anual por paciente de R$378.344,72. Foi estimado ganho de 1,43 QALY e custo incremental de R$6.706.163, resultando numa RCEI de R$4.699.570/QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO O demandante da alfagalsidase estimou um impacto orçamentário incremental de cerca de R$250 milhões ao ano para atender aproximadamente 500 pacientes com fenótipo clássico da DF, resultando em R$1,3 bilhão acumulado em 5 anos. Para a beta-agalsidase, o demandante estimou impacto orçamentário incremental de cerca de R$230 milhões ao ano para atender em torno de 600 pacientes adultos com DF, com impacto total de R$1,1 bilhão em 5 anos. Como cenário alternativo, propõe-se uma estimativa de impacto orçamentário incluindo todos os pacientes com DF (cerca de 1.000 ao ano), distribuídos equitativamente entre as duas enzimas. O impacto orçamentário proposto resultou em cerca de R$380 milhões ao ano e R$1,9 bilhão acumulado em 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO Foram identificadas três tecnologias para o tratamento de pacientes adultos de ambos os sexos com doença de Fabry lucerastate alfa (oral) e pegnigalsidase alfa (intravenosa), ambas sem registros na Anvisa, FDA ou EMA; e migalastate (oral), com registro nas três agências. Para a população pediátrica, foram identificados estudos fase 3 em andamento com migalastate e com beta-agalsidase. CONSIDERAÇÕES FINAIS O benefício da alfagalsidase ou beta-agalsidase para DF foi observado apenas em desfechos pouco importantes para a tomada de decisão, sem evidências de modificação no curso natural da doença. O impacto orçamentário ao SUS é potencialmente superior à sua capacidade de pagamento. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC O Plenário da Conitec considerou que as melhores evidências científicas disponíveis são limitadas em número de pacientes incluídos e tempo de acompanhamento, e não demonstram benefício em desfechos clínicos importantes ou modificação do curso natural da doença. Soma-se a isso o grande impacto orçamentário que a incorporação representaria ao SUS. Assim, a Conitec, em sua 89ª reunião ordinária, realizada no dia 05 de agosto de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS do medicamento alfagalsidase para pacientes acima de sete anos com diagnóstico confirmado de doença de Fabry e do medicamento beta-agalsidase para pacientes acima de 16 anos com diagnóstico confirmado de Doença de Fabry. CONSULTA PÚBLICA A consulta pública ficou vigente no período entre 24 de agosto e 14 de setembro de 2020. Foram recebidas 1.939 contribuições, sendo 90 por meio do formulário técnico-científico e 1.849 por meio do formulário de experiência ou opinião. As contribuições versaram principalmente sobre 1) inclusão de estudos com menor qualidade metodológica diante da raridade da doença; 2) indicação de uma subpopulação de pacientes para os quais a TRE seria indicada; 3) inconsistência com recomendações anteriores da Conitec para outras doenças raras; 4) necessidade de avaliação do medicamento migalastate; 5) relatos de experiência com as enzimas, indicando melhora especialmente em qualidade de vida, incluindo componentes físicos e emocionais. O Plenário da Conitec considerou, entretanto, que as evidências científicas disponíveis não comprovam uma interrupção da progressão da doença de Fabry pelas enzimas analisadas e entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC Os membros da Conitec presentes na 91ª reunião ordinária, no dia 08 de outubro de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação no SUS do medicamento alfagalsidase para terapia crônica de reposição enzimática em pacientes acima de 7 anos com diagnóstico confirmado de doença de Fabry e do medicamento beta-agalsidase para tratamento de longo prazo da reposição enzimática em pacientes acima de 16 anos com diagnóstico confirmado de Doença de Fabry, devido a 1) não comprovação de interrupção da progressão da doença, 2) evidências limitadas quanto ao número de pacientes incluídos nos estudos clínicos comparativos, 3) evidências limitadas quanto ao tempo de acompanhamento dos pacientes nos estudos comparativos, 4) elevado impacto orçamentário que a incorporação representaria ao SUS. Foram assinados os Registros de Deliberação nº 568/2020 e 569/2020, respectivamente. DECISÃO Não incorporar a alfagalsidase e a beta-agalsidase para o tratamento da doença de Fabry, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 56, publicada no Diário Oficial da União nº 224, seção 1, página 65, em 24 de novembro de 2020.