Fatores ambientais e variações genéticas nos genes AMBN, ENAM, KLK4, IRF6, TFGα em pacientes com hipomineralização molar incisivo / Environmental factors and genetic variations in the AMBN, ENAM, KLK4, IRF6, TFGα in patients with incisor molar hypomineralization

RESUMO

Trata-se de uma tese composta por quatro estudos, com o objetivo de avaliar possíveis fatores etiológicos (ambientais e genéticos) associados a presença de Hipomineralização Molar Incisivo (HMI) através de (a) um estudo observacional transversal para verificar a prevalência de HMI na amostra estudada, junto com uma revisão bibliográfica da prevalência desta condição na população brasileira (objetivo-I); associação de fatores ambientais (durante o período gestacional e nos primeiros anos de vida) relacionados à presença de HMI e a influência destes fatores com a gravidade dessa condição (objetivo-II); associação dos polimorfismos de único nucletídeo (SNPs) localizados nos genes ameloblastina (AMBN), enamelina (ENAM) e calecreína com HMI, além da possível susceptibilidade dos SNPS com à cárie dentária (objetivo-III) e a interação entre fatores ambientais e as variações genéticas nos SNPs localizados nos genes fator 6 regulator de interferon (IRF6) e fator de crescimento transformador alfa (TGFα) estudados em amostras no Rio de Janeiro, Curitiba e turca (Istambul) (objetivo-IV). As coletas de dados do presente estudo foram realizadas em duas etapas clínica e laboratorial. Os resultados encontrados foram (I) uma alta heterogeneidade entre os estudos (Q = 52,81, p < 0.01, I2 = 98) com a prevalência final de HMI de 13.48% na população barasileira; (II) as intercorrências na gestação e o uso de medicamentos na primeira infância tiveram uma associação significativa com a presença de HMI (OR = 3,01; 95% CI = 1,74- 8,42; p= 0,014; OR = 3,55; 95% CI = 1,35-10,57; p = 0,019 ), entretanto esses fatores não influenciaram a gravidade dessa condição (p>0,05); (III) houve um resultado significativo no SNP rs2235091 localizado no gene KLK4 com a HMI (p<0,001), e os polimorfismos rs4694075 (AMBN) e rs3796704 (ENAM) mostraram associação com a cárie dentária (p<0.05); (IV) a amostra do Rio de Janeiro apresentou uma interação entre os SNPs rs1523305 (TGFα) e rs642961 (IRF6) (p = 0,03) e entre rs2073487 (IRF6) e rs2902345 (TGFα) (p = 0,04). Além disso, no estudo de Istambul houve uma associação entre o SNP rs930655 (TGFα) com todos os marcadores do gene IRF6 (p<0,05). Em relação ao uso de medicamentos nos primeiros anos de vida houve uma associação com os genes TGFα e IRF6 nas amostras de Curitiba e do Rio de Janeiro (p<0,05). Conclui-se que; (I) a prevalência de HMI é de 13.48% na população brasileira; (II) existe uma relação entre a presença de HMI com complicações que ocorrem durante a gestação (uso de medicamentos) e nos primeiros anos de vida da criança, entretanto esse fatores não influenciaram na gravidade dessa condição; (III) os genes que atuam na formação do esmalte são capazes de influenciar tanto no desenvolvimento da HMI como podem estar associados à cárie dentária e (IV) os polimorfismos localizados nos genes IRF6 e TGFα estão relacionados com o desenvolvimento da HMI. Além disso, o uso de medicamentos nos primeiros anos de vida podem potencializar o desenvolvimento da HMI. (AU)

ABSTRACT

It is a thesis composed of four studies, with the main to evaluate possible etiological factors (environmental and genetic variation) associated with the presence of MIH in the Brazilian population through (e); (objective-I); a cross-sectional observational study, with a bibliographic review of the prevalence of MIH in Brazil (objective-I); to determine of environmental factors (during in the pregany period and childhood) associated with the presence of MIH, and to evaluate the influence of these factors with the MIH severity (objective-II); associations of single nucleotide polymorphism (SNPs) presentin the genes ameloblastin (AMBN), enamelin (ENAM) and kalekrein (KLK-4) with MIH, in addition to the possible susceptibility of this genes to dental caries (objective-III); and interaction of environmetal factors and to determine the influence of genes interferon regulatory factor 6 (IRF6) and transforming growth factor alpha (TGFα) with MIH in a Brazilian (Rio de Janeiro e Curitiba) and Turkish (Istanbul) population (objective-IV). Data collections of the present study were carried out in two stages clinical and laboratory.The results found were (I) a high heterogeneity among the studies (Q = 52.81, p<0.01, I2 = 98) with a final prevalence of 13.48% na Brazilian population; (II) an association between intercurrences during pregnancy and child taking medications with the presence of MIH (OR = 3.55; 95% C.I = 1.35-10.57, p= 0.014; OR = 3.01; 95% C.I = 1.74- 8.42, p= 0.019, respectively), however these factors did not influence the severity of MIH (p>0.05); (III) there was an association between the variant alleles of polymorphisms rs2235091 in the KLK4 gene (p≤0.01) with the presence of MIH and the SNPs rs4694075 in AMBN and rs3796704 in ENAM presents association with dental caries (p<0.05); (IV) that the study from Rio de Janeiro showed a statistical evidence of interaction between TGFA rs1523305 and IRF6 rs642961 (p=0.03) and between genes IRF6 rs2073487 and TGFA rs2902345 (p=0.04). Significant results were found for the study from Istanbul between TGFα rs930655 and all IRF6 markers (p<0.05). Also, there was found statistical evidence for interaction of the SNPs in IRF6 and TGFα genes and medication taking from Curitiba and Rio de Janeiro studies (p<0.05). In summary; (I) the prevalence of MIH is 13.48% in the Brazilian population; (II) there is a relationship between complication that occur during pregnancy and in the child's first years of life with the presence of MIH, however these factors do not influence the severity of this condition; (III) the genes that acting in the enamel formation may influence the development of MIH and them, may be associated with dental caries; (IV) the polymorphisms located in the IRF6 and TGFα genes play a role in the development of MIH in different populations and that these genes may interacting with the medication taken in the first years of life, pontecialising the presence of MIH. (AU)