Tafenoquina para tratamento de pacientes com malária por Plasmodium vivax / Tafenoquine for the treatment of patients with Plasmodium vivax malaria

RESUMO

CONITEC CONTEXTO: A malária é uma doença infecciosa parasitária aguda causada por protozoários do gênero Plasmodium, transmitidos ao homem pela picada da fêmea do mosquito Anopheles darlingi. O período de incubação da condição varia de 7 a 14 dias e a crise aguda é caracterizada por episódios de calafrios, febre e sudorese, geralmente acompanhados de cefaleia, mialgia, náuseas e vômitos. De acordo com o Relatório Mundial da Malária, 228 milhões de casos foram reportados, no ano de 2019, representando um grave problema de saúde pública para o mundo. No Brasil, a área endêmica compreende a região amazônica brasileira. Em 2019, foram notificadas no território nacional 157.454 casos de malária, uma redução de 19,1% em relação a 2018, quando foram registrados 194.572 casos da doença. Já a deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma anomalia hereditária ligada ao cromossomo X, que acomete majoritariamente homens (hemizigóticos). Estima-se que afeta aproximadamente 400 milhões de pessoas em todo o mundo e a prevalência varia de 5% a 25% em áreas endêmicas, como África, Oriente Médio e Ásia. Essa enzima desempenha papel importante na sobrevivência dos eritrócitos está envolvida na via da pentose fosfato (PPP) e fornece NADPH (nicotina adenina dinucleótido fosfato reduzido) e GSH (glutationa reduzida). GSH pode reagir com peróxido de hidrogênio (H2O2) e reduzir para H2O. Isso ajuda a proteger os eritrócitos de espécies reativas de oxigênio, que resultam em estresse oxidativo e consequentemente, hemólise. A principal preocupação de segurança com relação à tafenoquina é o alto risco de anemia hemolítica aguda (AHA) em pacientes com deficiência de G6PD (atividade da enzima < 30% do normal), que pode resultar em óbitos em indivíduos com menos de 10% da atividade enzimática normal. TECNOLOGIA Tafenoquina (Kozenis®). PERGUNTAS DE PESQUISA A tafenoquina 300 mg em dose única é eficaz e segura para cura radical (prevenção de recidiva) da malária por Plasmodium vivax? O teste quantitativo da atividade da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é sensível e específico na detecção da atividade da G6PD em pacientes com diagnóstico confirmado de malária por Plasmodium vivax? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS Foram incluídos dois estudos no corpo da evidência, duas revisões sistemáticas com meta-análise, de qualidade da evidência moderada a grave. No que tange às evidências que respondem à primeira pergunta de pesquisa, referente ao medicamento, para os desfechos avaliados nos grupos tafenoquina versus nenhum tratamento antihipinozoíto tafenoquina reduziu a recidiva em comparação com não tratamento (RR 0,32, IC 95% 0,12 a 0,88); não houve mortes durante acompanhamento; não foram encontradas diferenças significativas entre tafenoquina e nenhum tratamento anti-hipnozoíto (RR 1,34, IC 95% 0,63 a 2,84) e não foram observadas diferença entre os grupos avaliados em relação ao número ou tipo de eventos adversos relatados com exceção de dor de cabeça. O grupo tratado com tafenoquina mais cloroquina demonstrou pouca ou nenhuma diferença na ocorrência geral de eventos adversos em comparação com cloroquina isolada (RR 0,96, IC 95% 0,81 a 1,13). Para o desfechos avaliados que compararam tafenoquina versus primaquina não foi identificada diferença estatisticamente significativa na prevenção de recaídas entre os pacientes dos tratamentos (RR 1,04, IC 95% 0,8 a 1,34), assim, tafenoquina é possivelmente tão eficaz quanto primaquina; também não foi identificada diferença estatisticamente significativa entre os tratamentos em pacientes sem deficiência de G6PD; entre os EA mais comuns estão a queda no nível de hemoglobina e prolongamento QT assintomático (RR 1,41, IC 95% 0,70 a 2,83); para avaliação de qualquer evento adverso tafenoquina não apresentou diferença em todos os tipos de EA em comparação com primaquina, incluindo anemia e queda do nível de hemoglobina (RR 1,01, IC 95% 0,89 a 1,14). Para avaliação da acurácia do teste quantitativo de G6PD, a sensibilidade combinada do teste foi de 0,96 (IC 95% 0,90 a 0,99) e a especificidade combinada foi de 0,95 (IC 95% 0,92 a 0,96), sendo que o desempenho combinado não variou significativamente, independentemente do tipo de amostra sanguínea. CONSIDERAÇÕES Com nível de certeza moderado, a dose única de tafenoquina 300 mg não teve diferença significativa quando comparado com o tratamento de primaquina 15 mg/dia por 14 dias. Também não foi identificada diferença significativa em relação aos eventos adversos graves e gerais entre os outros grupos comparadores, com uma certeza de evidência moderada a alta. O perfil de segurança dos dois tratamentos foi semelhante e ambos causaram declínios no nível de hemoglobina, no entanto de fácil manejo, entre os pacientes com atividade normal da enzima G6PD. Também com nível de certeza da evidência moderado, o teste quantitativo de atividade da enzima G6PD performou valores de sensibilidade e especificidade maiores que 95%. As razões de verossimilhança positiva e negativa sugerem que o teste é adequado para confirmação da atividade da enzima, bem como auxilia na exclusão de casos em que há deficiência de G6PD em um limiar de 30% de atividade enzimática. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC Diante do exposto, a Conitec, em sua 94ª reunião ordinária, realizada no dia 04 de fevereiro de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação, no SUS, da tafenoquina para o tratamento, ou cura radical, de malária causada pelo Plasmodium vivax em pacientes com 16 anos de idade ou mais e atividade enzimática maior que 70% de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), confirmada por meio de teste rápido validado. Os membros do plenário concordaram que, embora a evidência de eficácia disponível em literatura tenha sido avaliada de boa qualidade, esta apresenta dados modestos, se considerado o principal desfecho que avalia o desempenho da tafenoquina versus primaquina. Para tanto, faz-se necessária a obtenção de dados de efetividade que serão coletados após condução do estudo observacional TRuST, focalizado nas cidades de Manaus e Porto Velho. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA A Consulta Pública nº 04/2021 foi realizada entre os dias 08/02/2021 a 1º/03/2021. Foram recebidas 87 contribuições, sendo 32 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 55 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições recebidas foram majoritariamente a favor da recomendação preliminar da Conitec, de incorporação de uso das tecnologias no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL Os membros do plenário presentes na 95ª reunião ordinária da Conitec, no dia 03 de março de 2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da tafenoquina para o tratamento, ou cura radical, de malária causada pelo Plasmodium vivax em pacientes com 16 anos de idade ou mais e atividade enzimática de glicose-6- fosfato desidrogenase (G6PD) maior que 70%, confirmada por meio de teste rápido quantitativo de G6PD. A recomendação para incorporação do medicamento está condicionada à apresentação de dados de mundo real ao final do estudo de 12 meses. Cabe informar que não foram adicionadas na consulta pública referências que alterassem a análise da evidência apresentada no relatório preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 591/2021. DECISÃO Incorporar a tafenoquina para tratamento de pacientes com malária por Plasmodium vivax condicionada à apresentação de dados de mundo real ao final do estudo, do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 07, publicada no Diário Oficial da União nº 48, seção 1, página 170, em 12 de março de 2021.