Níveis dos hormônios do estresse no microambiente: influência sobre a ocorrência do tumor e modulação durante a carcinogênese quimicamente induzida em ratos / Stress hormones levels in the microenvironment: influence on tumor occurrence and modulation during chemically induced carcinogenesis in mice

RESUMO

Evidências mostram que os hormônios relacionados ao estresse podem influenciar a progressão do câncer, mas o papel destes mediadores sobre o processo de carcinogênese no microambiente tecidual, em condições naturais, é pouco compreendido. Neste estudo, nós utilizamos um modelo de carcinogênese bucal em ratos para testar a hipótese de que os níveis de hormônios relacionados ao estresse no microambiente tecidual em condições naturais (sem estresse) pré-indução carcinogênica influenciam a ocorrência e progressão do carcinoma espinocelular (CEC) de língua. Quarenta e oito ratos machos Wistar foram submetidos a uma biópsia de tecido lingual normal previamente à indução carcinogênica e os níveis teciduais de norepinefrina, corticosterona, ACTH e BDNF foram mensurados. Três semanas depois os animais foram tratados com o carcinógeno químico 4-nitroquinolina-1-óxido (4NQO) por 20 semanas e a ocorrência de CEC ou Leucoplasia (lesão precursora do CEC) na língua foi analisada microscopicamente. Níveis basais aumentados pré-carcinogênese de norepinefrina e BDNF e níveis reduzidos de corticosterona foram preditivos para ocorrência de CEC. Níveis basais elevados de norepinefrina foram associados à uma expressão reduzida de RNAm para CDKN2a-p16 nos CECs. Níveis teciduais de corticosterona e BDNF nas leucoplasias e corticosterona no CEC foram significativamente mais elevados em relação a mucosa normal pré-carcinogênese. Níveis elevados de norepinefrina no microambiente dos CECs foram associados a um maior volume e espessura do tumor. Da mesma forma, níveis elevados de norepinefrina, ACTH e BDNF no CEC foram associados a uma menor intensidade do infiltrado linfoplasmocitário subjacente ao tumor. Além disso, maior expressão de RNAm para IL6 no CEC foi correlacionada à níveis elevados de corticosterona pós-carcinogênese. Este estudo mostra as primeiras evidências in vivo de que os níveis basais de hormônios do estresse no microambiente do tecido normal podem ser preditivos para a incidência do câncer quimicamente induzido. Além disso, a ação do carcinógeno pode modular os níveis hormonais no microambiente tecidual e estes podem estar associados à progressão do tumor. Em suma, estes dados sugerem que a susceptibilidade ao início e progressão do carcinoma quimicamente induzido pode ser diretamente influenciada por diferenças individuais endócrinas no microambiente pré-carcinogênese(AU)

ABSTRACT

Evidence show that stress-related hormones may influence cancer progression, but their role in tissue microenvironment on the carcinogenesis is poorly understood. In this study, we have used an oral carcinogenesis model in rats to test the hypothesis that stressrelated hormones levels in the tissue microenvironment in natural conditions precarcinogenic induction could influence the oral squamous cell carcinoma (OSCC) occurrence and progression. Forty-eight male Wistar rats were underwent to a normal tongue tissue biopsy before carcinogenic induction and tissue levels of norepinephrine, corticosterone, ACTH and BDNF were measured. Three weeks later the animals were treated with chemical carcinogen 4-nitroquinoline-1-oxide (4NQO) for 20 weeks and the OSCC or oral leukoplakia (non-cancerous lesions) occurrence into tongue was evaluated. Increased concentrations of norepinephrine and BDNF, and reduced corticosterone levels in the pre-carcinogen microenvironment were predictive for OSCC occurrence. Increased pre-carcinogen norepinephrine concentrations were associated to a CDKN2a-p16 mRNA lower expression in OSCCs. Tissue levels of corticosterone and BDNF in oral leukoplakia and corticosterone in OSCC were significantly higher than pre-carcinogenesis normal mucosa. Increased norepinephrine concentrations in OSCC microenvironment were associated to a higher tumor volume and thickness. Likewise, increased levels of norepinephrine, ACTH and BDNF in OSCC were associated to a lesser intensity of the lymphoplasmocytic infiltrate underlying to tumor. Furthermore, IL6 mRNA enhanced expression was correlated to increased corticosterone levels postcarcinogenesis. This study shows the first in vivo evidence that pre-carcinogen stress hormones levels in the microenvironment of the normal tissue may be predictive for chemically induced cancer occurrence. Moreover, the carcinogen action can modulate hormonal levels in the tissue microenvironment, which can be associated to tumor progression. In short, these data suggest that the susceptibility to onset and progression of chemically induced carcinomas may be directly influenced by endocrine individual differences in pre-carcinogenesis microenvironment(AU)