Diagnóstico y tratamiento de los síndromes de deficiencia de creatina cerebral / Diagnosis and treatment of brain creatine deficiency syndromes

RESUMEN

Aim. To review the clinical, biochemical and genetic aspects of brain creatine deficiency syndromes, as well as thetherapeutic options available. Development. Brain creatine deficiency syndrome has recently been described as a series ofinborn errors of metabolism that affect the synthesis and transport of creatine. Three metabolic defects are known two affectsynthesis –guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) and arginineglycine amidinotransferase (AGAT)– and one affectsthe transport of creatine. Clinically, these patients can display mental retardation, language disorders, epilepsy, autisticbehaviour, neurological impairment and movement disorders. After the clinical selection, the different defects can beidentified by a biochemical study involving the analysis of metabolites in biological fluids (guanidinoacetate and creatine/creatinine ratio). Before continuing with the molecular studies, it is important to confirm the deficiency of brain creatine bymeans of magnetic resonance imaging with spectroscopy. Diagnostic confirmation of AGAT and GAMT deficits is carried outby determining the enzymatic activity in fibroblasts or lymphoblasts, or the incorporation of creatine in the case of studiesof transport defects. The study of mutations in AGAT, GAMT (autosomal recessive inheritance) and SLC6A8 (X-linked)genes completes the diagnosis. Conclusions. Brain creatine deficiency syndromes are mainly associated to mental retardationand autism. GAMT and AGAT deficiencies respond to treatment with creatine, whereas patients with transport defects donot respond to this therapy; new therapeutic approaches are therefore being evaluated for this disease

ABSTRACT

Objetivo. Revisar los aspectos clínicos, bioquímicos ygenéticos, y las opciones terapéuticas en los síndromes de deficienciade creatina cerebral. Desarrollo. Recientemente se ha descrito elsíndrome de deficiencia de creatina cerebral como un conjunto deerrores innatos del metabolismo que afectan a la síntesis y al transportede creatina. Se conocen tres defectos metabólicos dos afectana la síntesis –deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa(GAMT) y de arginina-glicina amidinotransferasa (AGAT)– y unoal transporte de creatina. Clínicamente, estos pacientes pueden presentarretraso mental, trastornos del lenguaje, epilepsia, comportamientoautista, deterioro neurológico y trastornos del movimiento.Tras la selección clínica, el estudio bioquímico mediante análisis demetabolitos en fluidos biológicos (guanidinoacetato y relación creatina/creatinina) permite identificar los diferentes defectos. Antes decontinuar con los estudios moleculares, es importante confirmar la deficiencia cerebral de creatina mediante resonancia magnética conespectroscopia . La confirmación diagnóstica en las deficiencias deAGAT y GAMT se realiza determinando la actividad enzimática enfibroblastos o linfoblastos, o la incorporación de creatina para elestudio del defecto de transporte. El estudio de las mutaciones en losgenes AGAT, GAMT (herencia autonómica recesiva) y SLC6A8(ligado al cromosoma X) completa el diagnóstico. Conclusiones.Los síndromes de deficiencia de creatina cerebral están asociadosprincipalmente al retraso mental y al autismo. Las deficiencias deGAMT y AGAT responden al tratamiento con creatina, mientrasque los pacientes con defectos en el transporte no responden a estaterapia, por lo que se están evaluando nuevas aproximaciones terapéuticaspara esta enfermedad