Mecanismos de activación de los mastocitos y de las reacciones alérgicas: proteínas y lípidos en armonía / Mechanisms controlling mast cell activation and allergic responses: proteins and Lipids in harmony

RESUMEN

Los mastocitos son componentes esenciales de la inmunidad innata y amplifican la inmunidad adaptativa. Este último papel está mediado a través de la unión de inmunoglobulinas a sus receptores (Fc) presentes en la superficie de estas células. La producción por el sistema inmune adaptativo de inmunoglobulina E (IgE) en respuesta a sustancias inocuas y su reconocimiento por los receptores en los mastocitos causan la activación de estas células, lo que constituye un proceso clave en el desarrollo de reacciones alérgicas y asma. Por lo tanto, es importante mantener la activación de los mastocitos bajo control. Aunque es importante que haya un equilibrio adecuado entre receptores activadores e inhibidores en los mastocitos, una vez activados éstos, múltiples moléculas intracelulares determinan el tipo y la magnitud de la respuesta a un determinado estímulo. Estudios de las respuestas de mastocitos tras la activación del receptor de IgE realizados tanto in vivo como in vitro han identificado a dos miembros de la familia de Src cinasas, Lyn y Fyn, como moduladores intracelulares negativos y positivos. Esto se debe en parte al efecto de estas cinasas en los niveles intracelulares de fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3). El aumento en los niveles intracelulares de PIP3 a través de la reducción en la expresión de la fosfatasa que degrada PIP3 (PTEN), resulta en una alteración en la homeostasis y activación de los mastocitos, demostrando la importancia de este lípido. Fyn y Lyn también regulan otras cinasas de lípidos, como la esfingosina cinasa (SphK), la cual produce el mediador lipídico esfingosina-1-fosfato (S1P). S1P regula la quimiotaxis y degranulación de los mastocitos. Estos estudios han revelado que las proteínas y lípidos intracelulares cooperan en la regulación de las respuestas celulares de los mastocitos y posiblemente contribuyen a las enfermedades alérgicas

ABSTRACT

Mast cells are a key component of innate immunity and serve to amplify adaptive immunity. This latter role is mediated through the binding of antigen-specific immunoglobulin to Fc receptors expressed on their cell surface. Deregulation of the adaptive response makes the mast cell a central player in allergy and asthma through the binding of IgE antibodies to substances that are normally innocuous. Thus, the necessity of controlling mast cell activation is evident. While both activating and inhibitory cell surface receptors on mast cells are important in determining the outcome of a mast cells encounter with a stimulus, once activated, multiple intracellular molecules determine the type and extent of the mast cell response. In vitro and in vivo studies on the coupling of the high affinity IgE receptor (FcERI) to mast cell effector responses has identified the Src family kinases Lyn and Fyn as having negative and positive roles in mast cell responses. This is in part modulated through the impact of these protein kinases on the cellular levels of phosphatidylinositol (3, 4, 5)-trisphosphate (PIP3). The crucial role for PIP3 could be demonstrated by downregulation of PTEN expression, a phosphatase that regulates cellular levels of PIP3, which caused increased levels of PIP3 and deregulation of mast cell homeostasis and activation. The importance of lipid mediators in mast cell function is further demonstrated by the close link between Lyn and Fyn activity and activation of other lipid kinases, like sphingosine kinases (SphK). By producing sphingosine-1-phosphate (S1P), SphKs contribute to mast cell chemotaxis and degranulation. These studies reveal a previously unrecognized cooperation of proteins and lipids that is likely to contribute in allergic disease