SREBP-1c, ChREBP y LXR: Su influencia en el desarrollo del hígado graso no alcohólico / SREBP-1c, ChREBP and LXR: Their role in the pathogenesis of the non-alcoholic fatty liver

RESUMEN

El hígado graso no alcohólico (HGNA) es una enfermedad que se define como un espectro continuo que oscila entre una esteatosis macrovesicular, de curso clínico favorable, hasta un cuadro de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que da lugar a daños irreversibles y que se ha convertido en los últimos años en un problema sanitario de primera magnitud. El HGNA se caracteriza por una infiltración grasa de los hepatocitos que se asocia con un estado de resistencia a la insulina y por ello ligado, como factor de riesgo, al síndrome metabólico. Los factores de transcripción SREBP-1c (proteína de unión al elemento regulador del esterol), ChREBP (proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos) y LXR (receptor X hepático) son reguladores fundamentales de la homeostasis lipídica y glucídica y de la inflamación, cuya activación regula al alza genes implicados en la síntesis de novo de los ácidos grasos en respuesta a insulina, glucosa y oxiesteroles, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. En esta revisión se describen datos recientes sobre la biología, la regulación y la coordinación funcional entre SREBP-1c, ChREBP y LXR y su relación con el HGNA. El desarrollo de agonistas selectivos de estos factores les hacen ser prometedoras dianas en el tratamiento del HGNA y de la EHNA

ABSTRACT

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become a major public health issue that comprises a disease spectrum which ranges from benign hepatic steatosis to non-alcoholic steatohepatitis (NASH), leading to irreversible liver damages. Deposition of excess triglycerides within liver cells is the hallmark of NAFLD, which is associated with a loss of insulin sensitivity. A growing body of evidence implicates the lipogenic transcription factors SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein), ChREBP (carbohydrate responsive element-binding protein) and LXR (liver X receptor) in the pathogenesis of NAFLD. These factors have emerged as central regulators of the de novo fatty acid synthesis, the glucose homeostasis and the inflammation in response to insulin, glucose and oxysterols, under both physiological and physiopathological conditions. In this review we describe recent findings in the biology, the function and the cross-regulation between SREBP-1c, ChREBP and LXR on the control of lipid and glucose metabolism and their link to NAFLD. Specific pharmacologic ligands are available, making them attractive therapeutic targets for NAFLD and NASH