Hepatotoxicidad idiosincrásica por fármacos: promesas y limitaciones de las estrategias in vitro / Drug-induced idiosyncratic hepatotoxicity: Promises and limitations of in vitro Strategies

RESUMEN

La hepatotoxicidad idiosincrática se presenta de forma impredecible en un grupo reducido de individuos susceptibles y sin relación directa con la dosis. Si bien los mecanismos implicados en estas reacciones adversas de los fármacos permanecen sin esclarecer, se han propuesto varias hipótesis para explicar su naturaleza idiosincrática, entre las que se incluyen la conversión del fármaco en metabolitos reactivos (bioactivación), la activación del sistema inmune, la disfunción mitocondrial o el estrés inflamatorio. Los estudios de seguridad que se realizan durante el desarrollo de fármacos son insuficientes para predecir el daño tóxico de naturaleza idiosincrática. Los actuales modelos preclínicos (animales de experimentación e in vitro) son incapaces de reproducir los múltiples factores genéticos o adquiridos que influyen sobre la susceptibilidad individual, lo que hace prácticamente imposible la detección de fármacos con capacidad de inducir episodios idiosincráticos. En los últimos años se viene realizado un gran esfuerzo dirigido a desarrollar nuevas estrategias capaces de anticipar el daño hepático idiosincrático inducido por fármacos e identificar aquellos pacientes que presentan mayor riesgo a la hepatotoxicidad. Los ensayos in vitro basados en el uso de modelos celulares que reflejen la idiosincrasia individual, junto con las tecnologías ómicas y de análisis celular multiparamétrico, han reorientado la forma de evaluar los efectos tóxicos de los fármacos y se postulan como herramientas con gran proyección para discriminar el potencial hepatotóxico de nuevos fármacos (AU)

ABSTRACT

Idiosyncratic hepatotoxicity occurs unpredictably in a small group of susceptible individuals with no direct dose relationship. Although the mechanisms involved in these adverse drug reactions remain unclear, several hypotheses have been proposed to explain their idiosyncratic nature, including drug conversion into reactive metabolites (bioactivation), activation of the immune system, mitochondrial dysfunction or inflammatory stress. Safety studies conducted during drug development are clearly insufficient to predict idiosyncratic toxic damage. The current preclinical models (experimental animals and in vitro) are unable to reproduce the multiple genetic or acquired factors that influence the individual susceptibility, which makes it practically impossible to detect drugs with the capacity to induce idiosyncratic episodes. In recent years, a great effort has been made to develop new strategies capable of anticipating idiosyncratic liver damage induced by drugs and to identify those patients with an increased risk for hepatotoxicity. In vitro assays based on the use of cellular models that reflect individual idiosyncrasy, together with omics and multiparametric cellular analysis technologies, have reoriented the evaluation of the toxic effects induced by drugs and are postulated as tools with great projection to discriminate hepatotoxic potential of new drugs (AU)