Aspectos bioquímicos y farmacológicos de telaprevir / Biochemical and pharmacological features of telaprevir

RESUMEN

Telaprevir es el primero de una generación de medicamentos basados en ensamblar andamiajes moleculares con enzimas codificadas por el virus de la hepatitis C, las cuales son esenciales para su replicación y propagación. Telaprevir inhibe de forma reversible la serin proteasa NS3-4A del virus de la hepatitis C y es especialmente activo frente al genotipo 1, aunque, para que sea eficaz, requiere la asociación con interferón pegilado y ribavirina durante las 12 semanas que debe mantenerse su administración. Las propiedades fisicoquímicas de telaprevir son las de un compuesto muy poco soluble en agua y con tendencia a cristalizar, propiedades que dificultaron su formulación en una presentación oral estable. Telaprevir se absorbe eficazmente tras su administración oral, pero únicamente si se administra con alimentos, preferentemente ricos en grasas, ya que la ingesta en ayunas reduce notablemente la exposición sistémica. La dosis total diaria de telaprevir es de 2.250mg y aunque por su farmacocinética se ha desarrollado en esquemas de dosificación cada 8 h, la eficacia se mantiene en pauta de administración cada 12h. La cirrosis hepática compensada no requiere modificaciones de dosis. Telaprevir interacciona con otros muchos medicamentos debido a que es sustrato e inhibidor potente del CYP3A4 y de la glucoproteína P. El genotipo de IL-28B tiene una influencia limitada en la probabilidad de respuesta a la triple terapia con telaprevir

ABSTRACT

Telaprevir is the first of a new generation of drugs based on blocking the NS3-4A protease of hepatitis C virus (HCV), which is essential for viral reproduction, and is especially active against genotype 1 HCV. However, to be effective, telaprevir must be combined with pegylated interferon and ribavirin for 12 weeks. Telaprevir has poor solubility in water and tends to crystallize, properties that hamper its formulation as a drug intended for oral delivery. This agent is efficiently absorbed after oral administration, but only if administered with food (not low in fat), since fasting intake markedly reduces systemic exposure. The total daily dose is 2,250mg. Because of its pharmacokinetics, telaprevir has been designed for administration every 8 hours but efficacy is maintained in a twice-daily dosing regimen. Dose adjustment is not required in compensated liver cirrhosis. Because it is a substrate and potent inhibitor of CYP3A4 and glycoprotein P, telaprevir has multiple drug-drug interactions. The IL-28Bgenotype has little influence on the likelihood of response to telaprevir triple combination therapy