Entendimiento de la miocardiopatía hipertrófica mediante el estudio de una variante patogénica fundadora / Insights into hypertrophic cardiomyopathy evaluation through follow-up of af pathogenic variant

RESUMEN

Introducción y objetivos: La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad cardiaca hereditaria más frecuente. El desafío actual radica en la clasificación precisa de la patogenicidad de variantes asociadas a las MCH. Para la evaluación inicial de la MCH se recomienda una ecocardiografía transtorácica (ETT). La cardiorresonancia magnética (CRM) también debe considerarse. El objetivo fue revaluar la penetrancia y expresión clínica de la variante patogénica MYBPC3 p.G263*. Métodos: Se estudiaron los principales genes sarcoméricos, mediante next-generation sequencing, en 384 índices con MCH y una cohorte control de 450 individuos sanos. Se identificaron todos portadores de MYBPC3 p.G263* y se realizó cribado familiar. Se recogió información clínica de manera retrospectiva hasta 2015 y prospectiva a partir de entonces. Se realizó un esfuerzo extra para realizar CRM en todos los portadores de la variante independientemente del resultado de la ETT. Resultados: Trece casos índice con MCH y ninguno de la cohorte control eran portadores de la variante MYBPC3 p.G263*, patogénica según el American College of Medical Genetics and Genomics y la Association for Molecular Pathology. Mediante cribado familiar se identificó a un total de 39 portadores. La mayoría se diagnosticó de MCH asintomática, con inicio tardío de la enfermedad y un curso relativamente benigno, pero con potenciales complicaciones tardías. Se encontró una penetrancia cercana al 70% evaluada por la ETT y del 87% por CRM. La penetrancia era edad-dependiente, y alcanzó el 100% en mayores de 55 años. Conclusiones: MYBPC3 p.G263* comparte con la mayoría de las variantes patogénicas truncantes en este gen un inicio tardío, un curso relativamente benigno en los jóvenes y una alta penetrancia. La CRM podría ser una herramienta útil en la evaluación de portadores independientemente de la ETT

ABSTRACT

Introduction and objectives: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common inherited cardiac disease. The current challenge relies on the accurate classification of the pathogenicity of the variants. Transthoracic echocardiography (TTE) is recommended at initial evaluation and cardiac magnetic resonance (CMR) imaging should also be considered. We aimed to reappraise the penetrance and clinical expression of the MYBPC3 p.G263* variant. Methods: Three hundred and eighty-four HCM probands and a control cohort of 450 individuals were studied for the main sarcomere genes by next-generation sequencing. All MYBPC3 p.G263* carriers were identified and family screening was performed. Clinical information was recorded retrospectively before 2015 and prospectively thereafter. Extra effort was invested in performing CMR in all carriers, despite TTE results. Results: Thirteen HCM probands and none of the controls were carriers of the MYBPC3 p.G263* pathogenic variant (according to the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology). A total of 39 carriers were identified with family screening. Most patients with HCM were asymptomatic at the time of diagnosis and showed late-onset disease. Despite having a relatively benign course in the young, late HCM-related complications could occur. Penetrance was around 70% when evaluated by TTE and was 87.2% with TTE plus CMR. Penetrance was age-dependent, reaching 100% in carriers older than 55 years. Conclusions: MYBPC3 p.G263* shares with most truncating pathogenic variants in this gene a late onset, relatively benign clinical course in the young, and high penetrance. Cardiac magnetic resonance could be a useful tool to evaluate carriers despite TTE results: