Células osteogénicas afectadas por los factores solublestumorales contribuyen a la formación del nichopre-metastásico óseo / Osteogenic cells affected by soluble tumor factorscontribute to bone pre-metastatic niche formation

RESUMEN

Objetivo: Analizar el efecto de los secretomas de tumores sólidos organotrópicos hacia el hueso en células de linaje osteogénico, de tipo osteoblástico y osteocítico, en la expresión de genes relacionados con el metabolismo óseo. Material y método: Caracterizamos los cambios en expresión génica por PCR cuantitativa a tiempo real del eje OPG/RANKL, así como de otros genes relacionados con la diferenciación osteoblástica como son Runx2 y osteocalcina, inducidos por los medios condicionados de células tumorales prostáticas, mama y melanoma en pre‐osteoblastosMC3T3‐E1 y osteocitos MLO‐Y4 murinos o en osteoblastos humanos, según correspondiese por especie. Resultados: La estimulación de las células osteocíticas con medios condicionados de células de melanoma o adenocarcinoma prostático indujo un incremento en la expresión génica de OPG y también de RANKL, viéndose incrementado la ratio OPG/RANKL. Únicamente el secretoma de las células de adenocarcinoma prostático alteró la expresión de Runx2en osteocitos. Los medios condicionados de células de cáncer de mama modificaron únicamente la expresión de RANKLen células osteoblásticas, viéndose disminuido la ratioOPG/RANKL. Conclusión: Los factores solubles tumorales tienen como diana celular a las células osteocíticas, favoreciendo la inducción de un nicho pre‐metastásico óseo por modificación de la ratio OPG/RANKL en el entorno óseo, y, con ello, la progresión de tumores organotrópicos óseos como son el melanoma y adenocarcinomas prostático

ABSTRACT

Objective: To analyze the effect of the secrets of solid organotropic tumors towards bone in osteogenic, osteoblastic and osteocytic lineage cells, in the expression of genes related to bone metabolism. Material and method: We characterize the changes in gene expression by quantitative real‐time PCR of the OPG/RANKL axis, as well as other genes related to osteoblastic differentiation such as Runx2 and osteocalcin, induced by the conditioned means of prostate tumor cells, breast and melanoma in pre MC3T3‐E1 osteoblasts and murine MLO‐Y4 osteocytes or in human osteoblasts, as appropriate by species. Results: Stimulation of osteocitic cells with conditioned means of melanoma or prostate adenocarcinoma cells inducedan increase in OPG and RANKL gene expression, with the OPG/RANKL ratio being increased. Only the secretome of prostate adenocarcinoma cells altered the expression of Runx2 in osteocytes. Conditioned media of breast cancer cellsonly modified the expression of RANKL in osteoblast cells, with a decrease in OPG/RANKL ratio. Conclusion: Soluble tumor factors have osteocitic cells as their cellular target, favoring the induction of a pre‐metastatic bone niche by modifying the OPG/RANKL ratio in the bone environment, and, thus, the progression of bone organo‐tropic tumors such as melanoma and prostatic adenocarcinomas