Optimización del tratamiento con azatioprina: determinación de la actividad de tiopurina metiltransferasa y las concentraciones de metabolitos tiopurínicos / Optimising azathioprine treatment: determination of thiopurine methyltransferase activity and thiopurine metabolites

RESUMEN

Introducción: la determinación de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) nos permite pautar la dosis inicial individualizada de azatioprina (AZA). Las determinaciones de los metabolitos tiopurínicos de la AZA, la 6-tioguanina (6-TGN) y la 6-metilmercaptopurina (6-MMP) se han descrito como nuevos marcadores de la actividad del fármaco. Objetivos: describir el fenotipo de TPMT en nuestra población y relacionar los valores de los metabolitos tiopurínicos con la actividad terapéutica y los efectos adversos. Material y métodos: se recogieron retrospectivamente los valores de TPMT de 107 pacientes y de 6-TGN y 6-MMP de 18 pacientes en tratamiento con AZA (8 con enfermedad de Crohn, 5 con colitis ulcerosa y 5 con hepatitis autoinmune). Resultados: la media de determinación de TPMT fue 20,19U/ml. Ninguno presentó actividad de TPMT menor que 5U/ml. De los 18 pacientes, 13 mostraron concentraciones subterapéuticas de 6-TGN (<235pmol/8×108 hematíes). El 45% de los pacientes mantuvieron remisión clínica. La media de concentración de 6-TGN en los pacientes en remisión fue 259pmol/8×108 hematíes frente a 209pmol/8×108 hematíes en los no respondedores (p=0,37). Hay una relación inversa (r=−0,28) entre los valores de TPMT y los de 6-TGN. En 6/18 pacientes encontramos toxicidad 5 con leucocitopenia y uno con hiperamilasemia. Conclusiones: la determinación de TPMT y la monitorización de los metabolitos tiopurínicos nos permite optimizar tratamiento con AZA, aunque son necesarios nuevos estudios que permitan el correcto conocimiento de los intervalos de efectividad terapéutica y toxicidad (AU)

ABSTRACT

Introduction: Individualised doses of azathioprine (AZA) may be prescribed by monitoring the levels of the enzyme thiopurine methyltransferase (TPMT). The measurements of thiopurine metabolites of AZA, 6-thioguanine (6-TGN) and 6-methylmercaptopurine (6-MMP), have also been reported as new markers of AZA activity. Objectives: To describe TPMT phenotype in our population and to establish a relationship between thiopurine metabolites,and therapeutic activity and adverse effects. Material and methods: Data on TPMT were retrospectively collected from 107 patients, and 6-TGN and 6-MMP levels in 18 patients currently on treatment with AZA (Crohn’s disease 5, ulcerative colitis 5, autoimmune hepatitis 5). Results: Mean value of TPMT was 20.19U/ml. None of the patients had a TPMT activity<5U/ml. Of the 18 patients on treatment, 13 showed sub-therapeutic levels of 6-TGN (<235pmol/8×108 red blood cells). Clinical remission was maintained in 45% of patients. Mean levels of 6-TGN in patients with clinical remission were 259pmol/8×108 red blood cells versus 209pmol/8×108 red blood cells in non-responders (p=0.37). There was an inverse relationship (r=−0.28) between TPMT and 6-TGN levels. Toxic effects occurred in 6 of 18 patients, with leukopenia in 5 and hyperamylasemia in 1. Conclusions: Determination of TPMT and monitoring of thiopurine metabolites allows AZA treatment to be optimised, although further studies are necessary to establish therapeutic effectiveness and toxicity ranges (AU)