Hiperplasia de célula beta inducida por resistencia hepática a insulina: Papel de un eje hepato-pancreático / Beta-cell hyperplasia induced by hepatic insulin resistance: Role of a liver-pancreatic endocrine axis

ABSTRACT

Type 2 diabetes results from a combination of insulin resistanceand impaired insulin secretion. To directly address the effects ofhepatic insulin resistance in adult animals, we developed aninducible liver-specific IR knockout mouse (iLIRKO). Using thisapproach, we were able to induce variable IR deletion in a tissuespecificmanner (liver mosaicism). These mice demonstrateprogressive hepatic and extra hepatic insulin resistance, without liverdysfunction. Initially there is hyperinsulinemia and increased betacellmass in parallel to IR deletion by the liver. Our results withiLIRKO demonstrate a cause and effect relationship betweenprogressive insulin resistance and the fold-increase of plasma insulinlevels and beta-cell mass. Ultimately the beta cells undergo a failurein the insulin secretion that leads to uncontrolled diabetes. In thiscontext, iLIRKO mice induced IGF-1 in parallel to IR (IR) deletionin the liver. This resulted in an increase of circulating IGF-1.ÓSCAR ESCRIBANO Y COLS. AN. R. ACAD. NAC. FARM.24Concurrently, there was a huge increase of IR-A in the hyperplasticbeta cells. More importantly, as assessed in mouse beta-cell lines,IR-A, but not IR-B, confers a proliferative capability to beta-cellsin response to insulin or IGF-1 that may account for beta-cellhyperplasia induced by liver insulin resistance in iLIRKO mice. Thus,our results in iLIRKO mice suggest a liver-pancreatic endocrine axis,IGF-1 being a liver factor that might contribute together with insulinto compensatory pancreatic islet hyperplasia through IR-A(AU)

RESUMEN

La diabetes tipo 2 es el resultado de una combinación de resistenciaa insulina y un defecto en la secreción de la misma. Paradeterminar el papel de la resistencia a la insulina hepática en animalesadultos, nuestro grupo generó un ratón para el receptor deinsulina en hígado de forma inducible (iLIRKO). Utilizando estatecnología fuimos capaces de obtener ratones con distinto grado dedeleción del receptor de insulina hepático. Estos ratones mostraronuna resistencia progresiva a la insulina inicialmente hepática peroque se extendió a tejidos extrahepáticos. Además, no se observóningún tipo de patología hepática. Inicialmente se observó un incrementoen los niveles de insulina circulantes y un aumento de lamasa de célula beta pancreática que fue proporcional al grado dedeleción del receptor de insulina en hígado. Finalmente, tiene lugarun fallo en la secreción de insulina por parte de la célula beta pancreática.En este contexto, el hígado de los animales iLIRKO escapaz de sintetizar IGF-1 de forma proporcional al grado de delecióndel receptor de insulina en hígado. Además, tuvo lugar un importanteincremento en la expresión de la isoforma A del receptor de insulina(IR-A) en las células beta. Más importante, como demostramosen células beta inmortalizadas, IR-A pero no IR-B confiere una grancapacidad proliferativa a las células beta en respuesta tanto a insulinacomo IGF-1, lo que puede explicar, al menos en parte, losmecanismos involucrados en la hiperplasia de la célula beta pancreáticadesarrollada por los ratones iLIRKO(AU)