Mecanismos moleculares e celulares envolvidos na modulação da via L-arginina-óxido nítrico em hipertensão e insuficiência renal crônica / Molecular and cellular mechanisms involved in modulation of L-arginine-nitric oxide in hypertension and chronic renal failure

RESUMO

A Insuficiência renal crônica (IRC) e a hipertensão arterial sistêmica (HAS) são patologias com alta morbidade e mortalidade, consumindo grandes verbas de saúde pública. A disfunção endotelial presente tanto na IRC, como na hipertensão, contribui para a manutenção de elevada resistência periférica, favorecendo complicações como a aterosclerose. Esta disfunção endotelial é parte de um estado pró-trombótico, levando à ocorrência de eventos cardiovasculares, principal causa de morte nestas patologias. O óxido nítrico (NO) tem um papel importante na modulação da atividade plaquetária. Anormalidades na síntese e/ou inativação do NO são descritas tanto na insuficiência renal crônica como na hipertensão. Estudos prévios demonstraram uma redução do influxo de L-arginina em eritrócitos e plaquetas de pacientes hipertensos e em um modelo animal de hipertensão. Além disso, em IRC, nosso grupo mostrou uma ativação da via L-arginina-NO em plaquetas. O objetivo dessa tese é avaliar a via L-arginina-NO na HAS e em diferentes estágios de IRC, bem como investigar o ciclo da uréia, e a presença de marcadores de estresse nesses pacientes. De acordo com o presente estudo pôde-se verificar que não houve alteração na síntese de NO em eritrócitos na hipertensão, todavia ocorre uma ativação do ciclo da uréia, que pode ser dada pelo aumento do influxo de L-arginina eritrocitário previamente demonstrado. Não foi demonstrada diferença significativa na peroxidação lipídica sistêmica, em plaquetas ou eritrócitos na HAS. Em plaquetas, no entanto, houve uma redução da atividade da NO sintase (NOS), que não foi acompanhada por alteração da expressão das isoformas da NOS, da arginase, da fosfodiesterase 5 (PDE5) ou da guanilato ciclase (GC) solúvel. Essa redução na síntese de NO em plaquetas pode ser explicada por um menor influxo de L-arginina que está presente na hipertensão. Os eritrócitos de pacientes renais crônicos em hemodiálise mostraram um maior influxo de L-arginina...

ABSTRACT

Chronic renal failure (CRF) and essential hypertension (EH) are diseases associated with high rates of morbidity and mortality, consuming huge amounts of money from the public health system. The endothelial dysfunction existent in both diseases, CRF and EH, contributes to the maintenance of the high peripheral resistance, and contribute to circulatory complications such as atherosclerosis. This endothelial dysfunction is part of a pro-thrombotic state, leading to cardiovascular events, which are the major cause of death in these disorders. Nitric oxide (NO) plays an important role in the modulation of platelet function. Abnormalities of NO synthesis or inactivation are described in CRF and EH. It was previously reported an inhibition of L-arginine transport in erythrocytes of hypertensive patients and in an animal model of hypertension. Moreover, we have also demonstrated an activation of L-arginine-NO pathway in platelets taken from uraemic patients. The aim of the present thesis is to investigate L-arginine-NO pathway in arterial hypertension and in different stages of chronic renal failure. It will also be evaluated urea cycle and the presence of oxidative stress markers in these patients. According to the present study it was not detected any alteration in erythrocytes NO synthesis in hypertension, however, there was an activation of urea cycle, which could be explained by an increase in L-arginine influx. The present study has not demonstrated significative difference in markers of lipid peroxidation in the serum, platelets or erythrocytes in hypertension. In platelets however, there was an inhibition of NO synthase (NOS) activity without any alterations of NOS isoforms, arginase, phosphodiesterase 5 (PDE5) or soluble guanylyl cyclase (sGC) expression. This reduction of NO synthesis may be explained by a lower influx of L-arginine that is present on hypertension. Erythrocytes from chronic renal failure patients under haemodyalysis...