Importância das disparidades genéticas nos genes HLA e KIR na resposta de pacientes submetidos ao transplante alogênico de células progenitoras hematopoiéticas para o tratamento de doenças onco-hematologicas / Importance of genetic differences in HLA and KIR genes in the response of patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for treatment of onco-hematological diseases

RESUMO

No organismo humano, as moléculas HLA (Human Leukocyte Antigens) são proteínas expressas na superfície da maioria das células nucleadas e são codificadas por genes localizados no braço curto do cromossomo 6 na região do Complexo Principal de Histocompatibilidade (CPH). Essas proteínas são caracterizadas pelo alto grau de polimorfismo, e também faz a ligação com receptores KIR (Immunoglobulin-like Receptors), expressos nas células Natural Killer. Os receptores KIR, que reconhecem moléculas do complexo HLA de classe I, estão entre os principais receptores inibidores dos linfócitos NK. Células infectadas por vírus e células tumorais perdem ou têm diminuída a expressão de moléculas HLA de classe I e, por isso, são eliminadas pela ausência de ligação entre moléculas HLA e receptores KIR inibitórios. Atualmente, muitos estudos têm destacado a importância dos genes KIR e HLA no Transplante de Células Progenitoras Hematopoiéticas (TCPH). O TCPH é o tratamento de escolha para muitas doenças hematológicas e dependem de vários fatores incluindo o estágio da doença, o regime de condicionamento, a fonte de células, o grau de identidade HLA entre doador e receptor e o desenvolvimento da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH). Estudos recentes indicam que a presença de células NK alorreativas no enxerto representa um fator favorável à recuperação de pacientes, uma vez que essas células têm a capacidade de eliminar células tumorais residuais pela ausência ou diminuição da expressão de moléculas HLA e sem a indução da DECH. Também outros fatores podem estar envolvidos na resposta pós-transplante, como a presença e ausência de determinados alelos HLA e genes KIR, os quais podem estar ligados à melhor ou pior resposta pós-transplante.

ABSTRACT

In the human organism, the HLA (human leukocyte antigens) are proteins expressed on the surface of most nucleated cells and are encoded by genes located on the short arm of chromosome 6 in the region of the Major Histocompatibility Complex (MHC). These proteins are characterized by a high degree of polymorphism, and also make the connection with KIR (Immunoglobulin-like Receptors), expressed in Natural Killer cells. KIR receptors that recognize HLA molecules of class I are among the major inhibitory receptors of NK-cells. Virus infected cells and tumor cells have lost or diminished expression of HLA class I molecules and therefore are eliminated by the absence of binding between HLA molecules and inhibitory KIR receptors. Currently, many studies have highlighted the importance of KIR and HLA genes in Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT). HPCT is the treatment of choice for many hematological malignancies and depends on various factors including stage of disease, the conditioning regimen, the source of cells, the degree of identity between donor and recipient HLA and development of chronic graft-versus-host (GVHD). Recent studies indicate that the presence of alloreactive NK cells in the graft is a factor aiding the recovery of patients, since these cells have the ability to eliminate residual tumor cells by the absence or diminution of expression of HLA molecules and without inducing GVHD.