Dependencia de la dosis en los mecanismos de toxicidad y la evaluación de riesgo en toxicología / Dose-dependent transitions in mechanisms of toxicity and risk assessment in toxicology / Dependencia da dosagem nos mecanismos de toxicidade e avaliagáo de risco em toxicologia

RESUMEN

En la Toxicología se presentan desafíos derivados de la complejidad creciente de los escenarios ambientales que condicionan a muchas enfermedades humanas. Cuando se analiza la curva dosis-respuesta tóxica, frecuentemente se hace evidente que pueden existir varios procesos subyacentes para la acción de cualquier xenobiótico sobre un organismo vivo. Es muy probable que los pasos críticos, limitantes en cualquier mecanismo de toxicidad, puedan verse sobrepasados con exposiciones más grandes, señalando esto la emergencia de modos nuevos de injuria tisular a dosis más altas. Por lo tanto, pueden ocurrir transiciones dependientes de la dosis en el mecanismo principal de toxicidad, que tendrían un impacto significativo en la interpretación de la colección de los datos de referencia para la evaluación del riesgo. Una explicación para las relaciones lineales dosis-respuesta en serie es la transición dosis-dependiente entre una secuencia de pasos encadenados mecanística-mente, pasos limitantes de la velocidad saturables en el proceso total, que llevan desde la exposición a la expresión de uno o más modos para la respuesta tóxica. El análisis de estos fenómenos tiene una relevancia muy grande en términos prácticos, esto es, para las consecuencias sobre la regulación del uso y exposición a sustancias peligrosas en distintos ámbitos humanos.

ABSTRACT

In Toxicology, many challenges arise from the increasing complexity of environmental scenarios conditioning human diseases. When analyzing the toxic dose response, it often becomes apparent that there may be several underlying processes for any xenobiotic action on a living organism. It is likely that the critical steps, limiting in any mechanism of toxicity, may be overwhelmed with increased exposure, indicating the emergence of new forms of tissue injury at higher doses. Therefore, transitions might occur in a dose-dependent manner in the main mechanism for toxicity, having a significant impact on the performance of the collection of baseline data for risk assessment. One explanation for the linear dose-response relationships in series is dose-dependent transition from a sequence of steps chained mechanistically, saturable rate limiting steps in the process, leading from exposition to the expression of one or more forms of toxic response. The analysis of these phenomena has a great relevance in practical terms, that is, to the effects on the regulation of the use and exposure to hazardous substances in different human situations.

RESUMO

Em Toxicologia apresentam-se desafios decorrentes da complexidade crescente dos cenários ambientais que condicionam muitas doengas humanas. Ao analisar a curva dosagem-resposta tóxica frequentemente se torna evidente que podem existir vários processos subjacentes para a agáo de qualquer xenobiótico num organismo vivo. É muito provável que os passos essenciais, limitantes em qualquer mecanismo de toxicidade, possam ser superados com exposigoes maiores, indicando o aparecimento de modos novos de lesáo tissular com doses mais altas. Portanto podem acontecer transigoes que dependam da dosagem no mecanismo principal de toxicidade, que teriam um impacto significativo na interpretagáo da coleta de dados de referencia para a avaliagáo do risco. Uma explicagáo para as relagoes lineares dose-resposta em série é a transigáo dose-dependente entre uma sequencia de passos encadeados mecanicamente, passos limitantes da velocidade saturáveis no processo total, que levam da exposigáo a expressáo de um ou mais modos para a resposta tóxica. A análise desses fenómenos tem grande relevancia em termos práticos, isto é, para as consequencias na regulagáo do uso e exposigáo a substancias perigosas em diferentes ámbitos humanos.