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Megazol and its bioisostere 4H-1,2,4-triazole: comparing the trypanocidal, cytotoxic and genotoxic activities and their in vitro and in silico interactions with the Trypanosoma brucei nitroreductase enzyme
Carvalho, Alcione Silva de; Salomão, Kelly; Castro, Solange Lisboa de; Conde, Taline Ramos; Zamith, Helena Pereira da Silva; Caffarena, Ernesto Raúl; Hall, Belinda Suzette; Wilkinson, Shane Robert; Boechat, Núbia.
Afiliação
  • Carvalho, Alcione Silva de; Fiocruz. Farmanguinhos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro. BR
  • Salomão, Kelly; Fiocruz. Farmanguinhos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro. BR
  • Castro, Solange Lisboa de; Fiocruz. Farmanguinhos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro. BR
  • Conde, Taline Ramos; Fiocruz. Farmanguinhos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro. BR
  • Zamith, Helena Pereira da Silva; Fiocruz. Farmanguinhos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro. BR
  • Caffarena, Ernesto Raúl; Fiocruz. Farmanguinhos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro. BR
  • Hall, Belinda Suzette; Fiocruz. Farmanguinhos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro. BR
  • Wilkinson, Shane Robert; Fiocruz. Farmanguinhos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro. BR
  • Boechat, Núbia; Fiocruz. Farmanguinhos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro. BR
Mem. Inst. Oswaldo Cruz ; 109(3): 315-323, 06/2014. tab, graf
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-711722
Biblioteca responsável: BR1.1
ABSTRACT
Megazol (7) is a 5-nitroimidazole that is highly active against Trypanosoma cruzi and Trypanosoma brucei, as well as drug-resistant forms of trypanosomiasis. Compound 7 is not used clinically due to its mutagenic and genotoxic properties, but has been largely used as a lead compound. Here, we compared the activity of 7 with its 4H-1,2,4-triazole bioisostere (8) in bloodstream forms of T. brucei and T. cruzi and evaluated their activation by T. brucei type I nitroreductase (TbNTR) enzyme. We also analysed the cytotoxic and genotoxic effects of these compounds in whole human blood using Comet and fluorescein diacetate/ethidium bromide assays. Although the only difference between 7 and 8 is the substitution of sulphur (in the thiadiazole in 7) for nitrogen (in the triazole in 8), the results indicated that 8 had poorer antiparasitic activity than 7 and was not genotoxic, whereas 7 presented this effect. The determination of Vmax indicated that although 8 was metabolised more rapidly than 7, it bounds to the TbNTR with better affinity, resulting in equivalent kcat/KM values. Docking assays of 7 and 8 performed within the active site of a homology model of the TbNTR indicating that 8 had greater affinity than 7.
Assuntos


Texto completo: Disponível Coleções: Bases de dados internacionais Contexto em Saúde: Doenças Negligenciadas Problema de saúde: Doença de Chagas / Doenças Negligenciadas Base de dados: LILACS Assunto principal: Tiadiazóis / Triazóis / Tripanossomicidas / Trypanosoma brucei brucei / Nitrorredutases Limite: Animais / Humanos / Masculino Idioma: Inglês Revista: Mem. Inst. Oswaldo Cruz Assunto da revista: Medicina Tropical / Parasitologia Ano de publicação: 2014 Tipo de documento: Artigo País de afiliação: Brasil Instituição/País de afiliação: Fiocruz/BR

Texto completo: Disponível Coleções: Bases de dados internacionais Contexto em Saúde: Doenças Negligenciadas Problema de saúde: Doença de Chagas / Doenças Negligenciadas Base de dados: LILACS Assunto principal: Tiadiazóis / Triazóis / Tripanossomicidas / Trypanosoma brucei brucei / Nitrorredutases Limite: Animais / Humanos / Masculino Idioma: Inglês Revista: Mem. Inst. Oswaldo Cruz Assunto da revista: Medicina Tropical / Parasitologia Ano de publicação: 2014 Tipo de documento: Artigo País de afiliação: Brasil Instituição/País de afiliação: Fiocruz/BR
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