Efeitos do análogo triazólico da Ribavirina, PAR038, sobre a replicação in vitro do vírus influenza / Effects of a ribavirin triazolic analogue, PAR038, in the in vitro replication of influenza virus

RESUMO

Os vírus influenza representam uma das principais causas das infecções respiratórias agudas, e são de grande impacto para saúde pública devido a ocorrência de epidemias sazonais e pandemias. A variabilidade genética deste vírus e seu amplo espectro de hospedeiros dificulta o controle das infecções através da vacinação, o que torna os antivirais importantes na prevenção e tratamento. Até o presente momento, existem duas classes de antivirais disponíveis para o tratamento da infecção pelo vírus influenza, os bloqueadores de canal M2 (amandadina e rimantadina), que não são mais utilizados clinicamente pois as cepas circulantes são resistentes e os inibidores de neuraminidase (NAIs – oseltamivir e zanamivir), classe em uso clínico embora já tenham sido descritas cepas resistentes ao oseltamivir. Existe também a ribavirina, um antiviral de amplo espectro que inibe DNA/RNA polimerases virais mas é altamente citotóxico. Devido ao número limitado de drogas anti-influenza, vem sendo realizados estudos sobre a eficácia da ribavirina e sua combinação com NAIs para tratamento das infecções causadas pelo influenza. A RNA polimerase do vírus influenza vem sendo cada vez mais explorada como alvo para novas drogas, e, desta forma, o objetivo deste trabalho foi investigar o efeito antiviral do PAR038, um análogo triazólico da ribavirina como potencial inibidor da polimerase. O composto PAR038 se mostrou menos citotóxico para células MDCK e 400 vezes mais potente que a ribavirina, com CC50 > 1000 miM e IC50 = 0,07 miM. Nosso composto foi capaz de inibir a RNA polimerase do vírus influenza com EC50 igual a 1,6 +/- 0.15 miM, além de inibir a replicação viral em células A549 (IC50 = 21,2 miM) e apresentar propriedades imunomodulatórias, já que diminuiu os níveis de IL-8 e MCP-1 no sobrenadante das células A549 infectadas com o vírus influenza...

ABSTRACT

Influenza virus represents one of the main causes of acute respiratory infections, beinga major cause of mortality, morbidity and burden to public health system. The geneticvariability of influenza viruses and broad spectrum of these viruses` hosts impose difficultiesin control strategies through vaccination. Therefore, antiviral drugs have become critical in theprevention and treatment of the infections caused by influenza viruses. There are two classesof anti-influenza drugs, M2 channel blockers (amantadine and rimantadine), which are nolonger used since circulating strains are resistant to these antivirals, and neuraminidaseinhibitors (NAIs – oseltamivir and zanamivir), in clinical use. Despite that, oseltamivirresistantstrains have been described. An additional antiviral, ribavirin, is endowed with abroad spectrum activity against DNA/RNA polymerases, although high cytotoxic has beendescribed. Due to the limited number of anti-influenza drugs, studies have been carried out onthe effectiveness of ribavirin and its combination with NAIs for treating influenza infections.Thus, influenza RNA polymerase still is a valid target for development of novel antiviral.Based on that, we aimed here to investigate the antiviral effect of PAR038, a triazolicanalogue of ribavirin. PAR038 is 400-fold potent than ribavirin, with CC50 > 1000 µM andIC50 = 0,07 µM towards MDCKs cytotoxicity and influenza in vitro replication. Ourcompound inhibits influenza RNA polymerase with an EC50 of 1,6 ± 0,15 µM and alsoinhibits viral replication in an A549 cells (IC50 = 21,2 µM)...