Efeito da pentoxifilina sobre as enzimas demetabolismo de xenobióticos na malária murina causadapelo Plasmodium berghei ANKA e no modelo de sepsecausada pelo LPS de Escherichia coli / Pentoxifylline effect on xenobiotic metabolism enzymes in the murine malaria caused by Plasmodium berghei ANKA and model of sepsis caused by Escherichia coli LPS

RESUMO

Os citocromos P450 (CYP) são enzimas envolvidas no metabolismo dexenobióticos e de substâncias endógenas. Quando expostas a uma grande diversidade deagentes químicos ou biológicos, os CYPs podem ser modulados positiva ou negativamente. Os mecanismos pelos quais a regulação de CYP é alterada na malária ainda não foram completamente esclarecidos. Desse modo, este trabalho tem por objetivo elucidar os mecanismos que participam da regulação das atividades das CYP hepáticas 1a, 2b e 2a5 no modelo de malária murina letal provocada pelo Plasmodium berghei ANKA em camundongos da linhagem DBA-2. Também estudamos a participação das citocinas e do óxido nítrico como mediadores inflamatórios na modulação das atividades enzimáticas. Nesse sentido, a produção desses mediadores foi inibida pela PTX em duas doses 1,7 e 7mg/kg por cinco ou nove dias de tratamento. Um modelo murino de sepse causado pelo lipopolissacarídeo (LPS) de Escherichia coli foi usado como estímulo do sistema imune para elevar os níveis séricos de óxido nítrico (NO). As atividades hepáticas de Cyp1a,Cyp2b e Cyp2a5 foram quantificadas em ensaios espectrofluorimétricos. O TNF no soro dos animais foi quantificado por citometria de fluxo e o NO foi quantificado pelo método de Griess. Os resultados mostraram que no dia 13 de infecção (DI13) não foi vista depressão de Cyp1a e Cyp2b e indução de Cyp2a5 na malária. Porém, a dose de 1,7 mg/kg restituiu aos valores constitutivos as atividades de Cyp2b. O TNF foi aumentado na malária murina, o tratamento com a PTX não foi capaz de diminuir o TNF no soro de animais maláricos. Posteriormente, as atividades hepáticas de Cyp1a e 2b foram deprimidas no dia17 de infecção (DI17) na malária murina e Cyp2a5 foi induzida nos animais maláricos que receberam o tratamento com a PTX. Na sepse, apenas foi observada a depressão de Cyp2b...

ABSTRACT

Cytochrome P450 enzymes (CYP) are involved in the metabolism of xenobioticsand endogenous substances. When exposed to a wide variety of chemical and biologicalagents, CYPs can be positively or negatively modulated. The mechanisms by which theregulation of CYP is modulted in malaria have not been fully clarified. Thus, this workaims to elucidate the mechanisms involved in the regulation of hepatic activities of Cyp1a,2b and 2a5 in lethal murine malaria by Plasmodium berghei ANKA in DBA-2 mice. Wealso study the involvement of inflammatory mediators such as cytokines and nitric oxide inmodulation of enzymatic activities. Accordingly, these mediators was inhibited by PTX intwo doses 1.7 and 7 mg/kg for five or nine days treatment. A murine model of sepsiscaused by lipopolysaccharide (LPS) from Escherichia coli was used as stimulating theimmune system to raise serum levels of nitric oxide (NO). Hepatic activities of Cyp1a,Cyp2b and Cyp2a5 were quantified in espectrofluorimétricos trials. TNF in serum of theanimals was measured by flow cytometry and NO was measured by Griess method. Theresults showed that on day 13 of infection (DI13) Cyp1a and Cyp2b were not depressed andno induction of Cyp2a5 was seen in malaria. However, a dose of 1.7 mg / kg restored theactivities of the constituent values of Cyp2b. TNF has been increased in the murine malaria,but the treatment with PTX was not able to reduce TNF in sick animals. Subsequently, thehepatic activities of Cyp1a and 2b were depressed in day 17 of infection (DI17) andCyp2a5 was induced in infected animals that received treatment with PTX. In sepsis, onlydepression of Cyp2b was observed. The LPS administration increased the serum levels ofNO, treatment with PTX at the dose of 7 mg/kg did not decrease inflammation in sepsis...