Mecanismos de ativação plaquetária na dengue: contribuições para a patogênese / Mechanisms for platelet activation in dengue: contributions to the pathogenesis

RESUMO

A dengue é a arbovirose humana mais prevalente no mundo. A infecção pelo vírus da dengue (DENV) tem um vasto espectro de sintomas, causando desde febre auto-limitada até casos graves com sangramento e choque podendo evoluir para o óbito. Apesar de plaquetopenia ser frequentemente observada em pacientes com dengue, a participação das plaquetas na patogênese da dengue permanece pouco explorada. Nós inicialmente investigamos a ativação plaquetária em pacientes com dengue ou em plaquetas expostas ao DENV in vitro. Na tentativa de associar a ativação plaquetária com mecanismos imunopatogênicos da dengue, a secreção de citocinas e quimiocinas em plaquetas estimuladas com o DENV e a síntese de IL-1beta em plaquetas de pacientes com dengue foram investigadas. Os mecanismos envolvidos no processamento e secreção da IL-1beta, bem como suas contribuições para a permeabilidade endotelial também foram objetos de estudo. A formação de agregados plaqueta-monócito e a expressão de marcadores de ativação de monócitos também foram avaliados em pacientes com dengue. Finalmente, nós investigamos o impacto da apoptose de plaquetas na dengue e sua relação com o desfecho de plaquetopenia. Nossos resultados indicam intensa ativação plaquetária em pacientes com dengue, especialmente em pacientes com dengue grave. Nós observamos uma expressão elevada de IL-1beta em plaquetas e micropartículas (MP) derivadas de plaquetas de pacientes com dengue, ou após a exposição de plaquetas ao DENV in vitro...

ABSTRACT

Dengue is the most frequent hemorrhagic viral disease and re-emergent infection in theworld. Dengue infection has a large spectrum of clinical manifestations from self-limitedfebrile illness to severe syndromes accompanied by bleeding and shock. Althoughthrombocytopenia is characteristically observed in mild and severe forms of dengue, therole of platelet activation in dengue pathogenesis has not been fully elucidated. Wehypothesize that platelet activation have major roles in inflammatory amplification andincreased vascular permeability during severe forms of dengue. Here we investigate plateletactivation in patients with dengue or in platelets exposed to DENV in vitro. The secretionof cytokines and chemokines in DENV-stimulated platelets and the synthesis of IL-1 beta inplatelets from patients with dengue were investigated. The mechanisms involved inprocessing and secretion of IL-1beta, as well as potential contribution of these events toendothelial permeability during infection were also evaluated. Platelet-monocyteaggregates formation and markers of monocyte activation were evaluated in patients withdengue. Finally, we investigated the impact of platelet apoptosis in dengue-associatedthrombocytopenia. Our results show increased platelet activation in patients with dengue,especially patients with severe dengue...