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The potential anticancer agent PK11195 induces apoptosis irrespective of p53 and ATM status in chronic lymphocytic leukemia cells.
Haematologica ; 92(12): 1631-8, 2007 Dec.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18055986
ABSTRACT

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

The potential anticancer agent 1-(2-chlorophenyl-N-methylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide (PK11195), a translocator protein (18KDa) (TSPO) ligand, facilitates the induction of cell death by a variety of cytotoxic and chemotherapeutic agents. Primary chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells overexpress TSPO. The aim of this study was to examine the effects of PK11195 on CLL cells. Table 1. Characteristics of the patients with chronic lymphocytic leukemia.

DESIGN AND METHODS:

Using cytometric analysis, we studied the cytotoxic effects of PK11195 on peripheral B and T lymphocytes from patients with CLL and from healthy donors. Western blot and cytometric analyses were used to study the mitochondrial effects of PK11195 on CLL cells. Moreover, we analyzed the cytotoxic effect of PK11195 in patients' cells with mutated p53 or ATM.

RESULTS:

PK11195 induces apoptosis and had additive effects with chemotherapeutic drugs in primary CLL cells. Other TSPO ligands such as RO 5-4864 and FGIN-1-27 also induce apoptosis in CLL cells. PK11195 induces mitochondrial depolarization and cytochrome c release upstream of caspase activation, and dithiocyana-tostilbene-2,2- disulfonic acid (DIDS), a voltage-dependent anion channel (VDAC) inhibitor, inhibits PK11195-induced apoptosis, demonstrating a direct involvement of mitochondria. CLL cells and normal B cells are more sensitive than T cells to PK11195-induced apoptosis. Interestingly, PK11195 induced apoptosis in CLL cells irrespective of their p53 or ATM status.

INTERPRETATION AND CONCLUSIONS:

These results suggest that PK11195 alone or in combination with chemotherapeutic drugs might be a new therapeutic option for the treatment of CLL.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Apoptose/efeitos dos fármacos , Proteínas de Ciclo Celular/genética , Proteínas de Ligação a DNA/genética , Isoquinolinas/farmacologia , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/tratamento farmacológico , Proteínas Serina-Treonina Quinases/genética , Proteína Supressora de Tumor p53/genética , Proteínas Supressoras de Tumor/genética , Ácido 4,4'-Di-Isotiocianoestilbeno-2,2'-Dissulfônico/farmacologia , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Antineoplásicos/uso terapêutico , Proteínas Mutadas de Ataxia Telangiectasia , Linfócitos B/metabolismo , Benzodiazepinonas/farmacologia , Inibidores de Caspase , Caspases/metabolismo , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Citocromos c/metabolismo , Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Feminino , Humanos , Hipolipemiantes/farmacologia , Ácidos Indolacéticos/farmacologia , Isoquinolinas/uso terapêutico , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/genética , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/metabolismo , Masculino , Potencial da Membrana Mitocondrial/efeitos dos fármacos , Pessoa de Meia-Idade , Mitocôndrias/metabolismo , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Receptores de GABA/genética , Receptores de GABA/metabolismo , Linfócitos T/metabolismo , Células Tumorais Cultivadas , Proteína Supressora de Tumor p53/metabolismo , Proteínas Supressoras de Tumor/metabolismo , Canais de Ânion Dependentes de Voltagem/antagonistas & inibidores , Canais de Ânion Dependentes de Voltagem/metabolismo

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Coleções: Bases de dados internacionais Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Leucemia Linfocítica Crônica de Células B / Proteína Supressora de Tumor p53 / Proteínas Serina-Treonina Quinases / Apoptose / Proteínas de Ciclo Celular / Proteínas Supressoras de Tumor / Proteínas de Ligação a DNA / Isoquinolinas / Antineoplásicos Aspecto clínico: Terapia Idioma: Inglês Revista: Haematologica Ano de publicação: 2007 Tipo de documento: Artigo País de afiliação: Espanha