Chronic Chagas cardiomyopathy: a review of the main pathogenic mechanisms and the efficacy of aetiological treatment following the BENznidazole Evaluation for Interrupting Trypanosomiasis (BENEFIT) trial

Chagas cardiomyopathy is the most frequent and most severe manifestation of chronic Chagas disease, and is one of the leading causes of morbidity and death in Latin America. Although the pathogenesis of Chagas cardiomyopathy is incompletely understood, it may involve several mechanisms, including parasite-dependent myocardial damage, immune-mediated myocardial injury (induced by the parasite itself and by self-antigens), and microvascular and neurogenic disturbances. In the past three decades, a consensus has emerged that parasite persistence is crucial to the development and progression of Chagas cardiomyopathy. In this context, antiparasitic treatment in the chronic phase of Chagas disease could prevent complications related to the disease. However, according to the results of the BENEFIT trial, benznidazole seems to have no benefit for arresting disease progression in patients with chronic Chagas cardiomyopathy. In this review, we give an update on the main pathogenic mechanisms of Chagas disease, and re-examine and discuss the results of the BENEFIT trial, together with its limitations and implications.

II Consenso Brasileiro em Doença de Chagas, 2015 / Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015

A doença de Chagas é uma condição crônica negligenciada com elevada carga de morbimortalidade e impacto dos pontos de vista psicológico, social e econômico. Representa um importante problema de saúde pública no Brasil, com diferentes cenários regionais. Este documento traduz a sistematização das evidências que compõe o Consenso Brasileiro de Doença de Chagas. O objetivo foi sistematizar estratégias de diagnóstico, tratamento, prevenção e controle da doença de Chagas no país, de modo a refletir as evidências científicas disponíveis. Sua construção fundamentou-se na articulação e contribuição estratégica de especialistas brasileiros com conhecimento, experiência e atualização sobre diferentes aspectos da doença. Representa o resultado da estreita colaboração entre a Sociedade Brasileira de Medicina Tropical e o Ministério da Saúde. Espera-se com este documento fortalecer o desenvolvimento de ações integradas para enfrentamento da doença no país com foco em epidemiologia, gestão, atenção integral (incluindo famílias e comunidades), comunicação, informação, educação e pesquisas.

Chagas disease is a neglected chronic condition that presents high morbidity and mortality burden, with considerable psychological, social, and economic impact. The disease represents a significant public health issue in Brazil, with different regional patterns. This document presents the evidence that resulted in the Brazilian Consensus on Chagas Disease. The objective was to review and standardize strategies for diagnosis, treatment, prevention, and control of Chagas disease in the country, based on the available scientific evidence. The consensus is based on collaboration and contribution of renowned Brazilian experts with vast knowledge and experience on various aspects of the disease. It is the result of close collaboration between the Brazilian Society of Tropical Medicine and the Ministry of Health. This document shall strengthen the development of integrated control measures against Chagas disease in the country, focusing on epidemiology, management, comprehensive care (including families and communities), communication, information, education, and research.

The BENEFIT trial: testing the hypothesis that trypanocidal therapy is beneficial for patients with chronic Chagas heart disease

Among the pathophysiological derangements operating in the chronic phase of Chagas disease, parasite persistence is likely to constitute the main mechanism of myocardial injury in patients with chronic chagasic cardiomyopathy. The presence of Trypanosoma cruzi in the heart causes a low-grade, but relentless, inflammatory process and induces myocardial autoimmune injury. These facts suggest that trypanocidal therapy may positively impact the clinical course of patients with chronic Chagas heart disease. However, the experimental and clinical evidence currently available is insufficient to support the routine use of etiologic treatment in these patients. The BENEFIT project - Benznidazole Evaluation for Interrupting Trypanosomiasis - is an international, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of trypanocidal treatment with benznidazole in patients with chronic Chagas heart disease. This project is actually comprised of two studies. The pilot study investigates whether etiologic treatment significantly reduces parasite burden, as assessed by polymerase chain reaction-based techniques and also determines the safety and tolerability profile of the trypanocidal drug in this type of chagasic population. The full-scale study determines whether antitrypanosomal therapy with benznidazole reduces mortality and other major cardiovascular clinical outcomes in patients with chronic Chagas heart disease.

Chagas heart disease: pathophysiologic mechanisms, prognostic factors and risk stratification

Chagas heart disease (CHD) results from infection with the protozoan parasite Trypanosoma cruzi and is the leading cause of infectious myocarditis worldwide. It poses a substantial public health burden due to high morbidity and mortality. CHD is also the most serious and frequent manifestation of chronic Chagas disease and appears in 20-40% of infected individuals between 10-30 years after the original acute infection. In recent decades, numerous clinical and experimental investigations have shown that a low-grade but incessant parasitism, along with an accompanying immunological response [either parasite-driven (most likely) or autoimmune-mediated], plays an important role in producing myocardial damage in CHD. At the same time, primary neuronal damage and microvascular dysfunction have been described as ancillary pathogenic mechanisms. Conduction system disturbances, atrial and ventricular arrhythmias, congestive heart failure, systemic and pulmonary thromboembolism and sudden cardiac death are the most common clinical manifestations of chronic Chagas cardiomyopathy. Management of CHD aims to relieve symptoms, identify markers of unfavourable prognosis and treat those individuals at increased risk of disease progression or death. This article reviews the pathophysiology of myocardial damage, discusses the value of current risk stratification models and proposes an algorithm to guide mortality risk assessment and therapeutic decision-making in patients with CHD.

Busca retrospectiva da transmissão maternal da infecção chagásica em pacientes na fase crônica / A retrospective search for maternal transmission of Chagas infection from patients in the chronic phase

Avaliamos a transmissão maternal do Trypanosoma cruzi em 278 filhos de 145 mães com a doença crônica causada por esse protozoário, nascidos após o estabelecimento do diagnóstico materno. Usamos, nas mães e nos filhos, provas sorológicas como base do objetivo do estudo. Verificamos que ocorreram apenas duas veiculações pela modalidade citada (2/278 = 0,7 por cento). Como houve amamentação, não foi possível diferenciar, nesses casos, a transmissão congênita da adquirida pelo leite, mas, de qualquer forma, processou-se transmissão maternal, que constitui uma das modalidades alternativas de infecção pelo Trypanosoma cruzi. A metodologia empregada é mais uma dentre as diversas propostas para aquilatar a prevalência desse tipo de propagação do Trypanosoma cruzi. Ao lado da constatação fundamental, registramos fatos relacionados com a gestação, parto, puerpério, abortamento, prematuridade, nati-neomortalidade e aleitamento materno, que podem representar subsídios para melhores interpretações sobre o assunto.

Estudo clínico e epidemiológico de pacientes submetidos a implante de marcapasso cardíaco artificial permanente: comparação dos portadores da doença de Chagas com os de doenças degenerativas do sistema de condução / Clinical and epidemiological characteristics of patients with Chagas' disease submitted to permanent cardiac pacemaker implantation

OBJETIVO: Estudar os pacientes portadores de marcapasso cardíaco artificial permanente, comparando as características clínicas e epidemiológicas dos portadores da doença de Chagas com a dos portadores de doenças degenerativas do sistema de condução. MÉTODO: Foram analisados 57.632 procedimentos cadastrados no Registro Brasileiro de Marcapassos, realizados no período de 1995 a 2003, sendo: 25.648 pacientes portadores da doença de Chagas e 31.984, de doenças degenerativas. A comparação das características dessas populações foi feita pelos testes do Qui-quadrado e t-Student com nível de significância de 5 por cento. RESULTADOS: Houve predomínio da doença de Chagas na região Centro-Oeste, nos implantes iniciais. Nas reoperações, a população chagásica representou maioria também no Sudeste. A idade dos pacientes chagásicos foi 58,6 ± 15,3 e 59,3 ± 14,8 anos, respectivamente para implantes iniciais e reoperações, e, nos não chagásicos, 73,5 ± 12,6 e 73,7 ± 13,5. Não foi notada diferença na distribuição entre os dois sexos. Houve maior ocorrência de síncopes, pré-síncopes e bloqueio atrioventricular com QRS largo nos pacientes chagásicos e de tonturas, insuficiência cardíaca e QRS estreito nos não chagásicos. O modo de estimulação ventricular foi utilizado em 60 por cento e 63 por cento nos implantes iniciais e em 77 por cento e 76 por cento das reoperações, respectivamente para os pacientes chagásicos e não chagásicos. A depleção da bateria por desgaste normal foi o principal motivo para reoperação dos pacientes, tendo ocorrido em 76,1 por cento e 79,6 por cento das reoperações, respectivamente para chagásicos e não chagásicos. CONCLUSÕES: Os dados analisados demonstraram diferenças significativas nas características clínicas e demográficas das populações estudadas.

Tratamento da fase crônica da doença de Chagas com nifurtimox associado a corticóide / Treatment of chronic Chagas' disease with an association of nifurtimox and corticoid

Dez pacientes com doença de Chagas em fase crônica foram tratados durante 60 dias, com uma única exceçäo, por meio de nifurtimox (8 a 9mg/kg/dia) conjuntamente com betametasona (doses progressivamente decrescentes a partir de 9mg/dia). Houve intençäo de utilizar a atividade antiparasitária do nifurtimox paralelamente à capacidade antiinflamatória do corticóide que, pela possibilidade de acentuar a infecção, poderia facilitar a açäo do fármaco anti-Trypanosoma cruzi. Em apenas um dos casos ocorreu negatividade prolongada dos xenodiagnósticos efetuados como controles e, quanto aos demais, ficaram evidentes os insucessos terapêuticos, corroborados pela persistência da positividade das provas sorológicas. O estudo também mostrou a necessidade de adequado e duradouro seguimento pós-tratamento para a obtençäo de corretas conclusöes

Efeitos adversos após cardioversão elétrica em chagásico com fibrilação atrial: exteriorização de doença do nó sinusal e formação de trombo gigante infectado em cabo-eletrodo / Adverse effects after electrical cardioversion in a patient with Chagas disease and atrial fibrillation: exteriorization of sinus node disease, formation of gigant infected thrombus in the pacemaker lead

Os autores relatam o caso de um paciente com cardiopatia chagásica crônica e que, por apresentar fibrilação atrial, preenchidas as condições para a indicação, foi submetido a cardioversão elétrica, com vistas à restauração do ritmo sinusal. O objetivo foi alcançado, porém, ocorreu o aparecimento de doença do nó sinusal sintomática, o que motivou o implante de marcapasso cardíaco artificial endocavitário. Desenvolveu quadro clínico de endocardite infecciosa, sendo diagnosticada trombose gigante infectada no cabo-eletrodo. Foi submetido a cirurgia com circulação extracorpórea para exérese da mesma, tratado com antibióticos e com implante de marcapasso epimiocárdico. Desenvolveu nefrotoxicidade atribuída a um ou mais dos antibióticos, da qual se recuperou espontaneamente, com base em dados laboratoriais. Enfatizam os autores a necessidade de prudência na indicação de restauração do ritmo sinusal em casos de fibrilação atrial, principalmente quando a cardiopatia de base é a chagásica, na qual o comprometimento do nó sinusal é freqüente e, muitas vezes, inaparente.

Correlação entre a positividade do xenodiagnóstico artificial e a quantidade de sangue e triatomíneos utilizados no exame, em pacientes chagásicos cronicos / Correlation among the positivity of the artificial xenodiagnosis and the amount of blood and triatomines used in the exam, in chronic chagasic patients

The aim of this study was to verify whether the amount of blood and number of triotomines used could improve the artificial xenodiagnosis performed in 200 chronic phase infected individuals. Ten or 40ml of peripheral blood was collected in heparinized (20.4 IU) vacuum tubes, and fed to 60 and 360 triatomines, respectively. Dipetalogaster maximus (1st instar, about 15 days after eclosion), as well as 3rd instar Triatoma infestans and Triatoma vitticeps and the 4th instar of Rhodnius neglectus were used. The faecal examinations were performed 30 and 60 days after xenodiagnosis procedure. The positivity with 10ml of blood was 19 and with 40ml, 44, from which it was concluded that a correlation existed between the amount of blood and the number of triatomines used (p < 0.01). The positivity of the xenodiagnosis ranged from 9.7 to 100, higher in young and adults up to 34 years old, but independent in relation to the sex of the chronic chagasic individuals studied.

Tentativa de tratamento específico, por meio da ticlopidina, de pacientes com doença de Chagas em fase crônica / An attempt of scpecifc treatment by means of ticlopidine of patients with chronic phase of Chagas' disease

Em investigaçäo experimental, a ticlopidina mostrou ser ativa no sentido de diminuir a parasitemia e a mortalidade quando avaliada a infecçäo de camundongos pelo Trypanosoma cruzi. Por isso, este fármaco foi administrado a 12 pacientes com doença de Chagas, em fase crônica. Houve utilizaçäo de 150, 200 ou 250mg, durante 90 dias, conforme se tratasse de crianças, adolescentes ou adultos, respectivamente. Ficou documentado cabal insucesso sob os pontos de vista parasitológico e sorológico

Efeito protetor do benznidazol contra a reativaçäo parasitária em pacientes cronicamente infectados pelo Trypanosoma cruzi e tratados com corticóide em virtude de afecçöes associadas / Benznidazol as a prophylactic drug to prevent reactivation in chronic chagasic patients treated with corticoid for associated diseases

Pacientes na fase crônica da doença de Chagas foram tratados com corticóide em virtude de afecçöes associadas e, a fim de tentar coibir reativaçäo da infecçäo pelo Trypanosoma cruzi, houve administraçäo o benznidazol, iniciada concomitantemente em um grupo de 12 pacientes, ou 15 dias após o começo do uso aquele medicamento em outro grupo de 6. Levando em conta o verificado em pesquisa anterior, quando corticóide de fato promoveu aumento da parasitemia, como ainda valorirando os resultados de xenodiagnóstico, pôde ser notado que o benznidazol mostrou-se apto a evitar a citada acentuaçäo parasitária, podendo tal constataçäo ser útil em procedimentos assistenciais, quando estiverem presentes doença de Chagas e imunodepressäo

Influência de corticóide, na Doença de Chagas crônica, administrado em virtude de afecçöes associadas / Corticosteroid influence on chronic Trypanosoma cruzi infected patients, administered by virtue of associated diseases

Individuos acometidos de doença de Chagas em fase crônica foram tratados com corticóide, em virtude de afecçöes concomitantes. A fim de avaliar repercussöes sobre a infecçäo devida ao Trypanosoma cruzi, houve adoçäo de procedimentos de várias ordens, representados por métodos referentes à parasitose, exames inespecíficos e subsídios clínico, eletrocardiográfico e radiológico, tendo também sido mantido, para comparaçäo, grupo controle. Através do xenodiagnóstico ficou constatada a acentuaçäo da parasitemia, diretamente relacionada com a dose de corticóide, sem influência na evoluçäo da enfermidade parasitária, pelo menos durante o período no qual ocorreu a investigaçäo

Estudo comparativo entre o xenodiagnóstico natural e o artificial, em chagásicos crônicos / Comparative study between natural and artificial xenodiagnosis in chronic chagasic patients

In order to study the sensitivity of the xenodiagnosis technique a comparison between natural and artificial xenodiagnosis methods was performed in 57 chronic phase chagasic patients (31 female), with ages ranging from 26 to 83 years. All patients had demonstrable antibodies against Trypanosoma cruzi. Forty first instar nymphs of Dipetalogaster maximus were used for each of both methods and for each patient. The positivity of xenodiagnosis artificial was significantly higher than the routine test method. These results did show that a single application of 40 bugs by the artificial method yielded a similar result than 3 applications of 40 bugs each, by the natural method. The positivity of xenodiagnosis was significantly higher in patients between 56-65 and 66-83 years old than at other ages. Males were predominant in this age group. These results showed the viability of artificial xenodiagnosis and its use in routine laboratory testing.

Polineuropatia periférica induzida por Benzonidazol no tratamento da doença de Chagas / Peripheral polyneuropathy induced by benzonidazole in the treatment of Chagas' disease

O estudo evolutivo de pacientes na fase crônica da doença de Chagas, feito antes e após o tratamento experimental com benzonidazol, evidenciou ser esta droga tóxica para o sistema nervoso periférico, dose dependente, com possível efeito cumulativo em vários pacientes. A polineuropatia foi predominantemente do tipo axonal e mais severa nos pacientes já com evidências neurofisiológicas de desnervaçäo periférica antes do tratamento

Tratamento etiologico da doenca de Chagas / Etiological treatment of Chagas' disease

Um grande numero de medicamentos ja foi ensaiado, tanto in vitro como em animais de experimentacao e no homem, no tratamento etiologico da doenca de Chagas. A maior parte dos medicamentos ensaiados resultou totalmente ineficaz, porem alguns evidenciaram atividade antiparasitaria, de maior ou menor intensidade. Exemplificam com resultados obtidos na fase aguda e na fase cronica da doenca. O autor se ocupa tambem da apreciacao critica dos criterios de cura

Estudo neurofisiologico na doenca de Chagas. / Neurophysiological study in Chagas' disease

Aspectos da participacao do sistema nervoso na doenca de Chagas sao analisados desde os trabalhos iniciais de Carlos Chagas ate nossos dias. Historicamente, o comprometimento neurologico envolve principalmente (ou apenas) o S.N.C. Por outro lado, parece que, alem dos nervos perifericos, tambem os musculos sao poupados de comprometimento primario. Atraves dos estudos neurofisiologicos que levamos a efeito, ficou evidente o comprometimento do S.N.C.especificamente do corno anterior da medula, na fase aguda da doenca, deixando sequela de desnervacao motora que pode ser comprovada na fase cronica.Os achados neurofisiologicos nao evidenciaram compromemento de nervos perifericos e de musculos, a nao ser as alteracoes musculares secundarias a lesao do II neuronio motor