Busca por inibidores seletivos de Sirtuína 2 de T. cruzi empregando técnicas de planejamento de fármacos baseadona estrutura do receptor / Search for selective inhibitors of T. cruzi Sirtuin 2 employing drug design techniques based on receptor structure

A doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, acomete entre 6 a 8 milhões de pessoas em todo o mundo. Conhecida como tripanossomíase americana, por ter sido considerada endêmica apenas na América Latina, esta doença, se espalhou para outros continentes devido aos movimentos migratórios se tornando um problema de sáude mundial. Estima-se que 56.000 novos casos e cerca de 12.000 mortes por complicações relacionadas à doença de Chagas anualmente. A quimioterapia disponível para o tratamento é composta apenas por dois fármacos, nifurtimox e benznidazol, no entanto são pouco eficazes na fase crônica da doença. Estes fármacos apresentarem, ainda, efeitos adversos graves e resistência por parte de algumas cepas do parasita. Diante deste panorama, é iminente a necessidade da busca de novos fármacos contra T. cruzi. Para a busca racional de novos quimiterapicos antiparasitários é fundamental a identificação e caracterização de vias metabólicas essenciais à sobrevivência dos parasitas. Assim, a enzima sirtuína 2 - Silent Information Regulator 2 (Sir2), tem importante papel para a infecção por T. cruzi, pois está totalmente envolvida no seu ciclo celular do parasita. Esta é uma enzima NAD+ dependente da classe III histona desacetilases, e se mostra como um interessante alvo bioquímico para o desenvolvimento de antichagásicos. A disponibilidade do sequenciamento genômico da Sir2 nos permite utilizar estratégias de planejamento de fármaco baseado no receptor (SBDD - Structure Based Drug Design) na identificação de candidatos a fármacos para essa doença. Entre as técnicas modernas de SBDD utilizadas, a triagem virtual possibilita identificar e selecionar inibidores enzimáticos potentes e seletivos para o alvo escolhido. Assim, neste trabalho, foi construído por meio da técnica de modelagem comparativa o modelo da enzima Sir2 de T. cruzi. Uma simulação por dinâmica molecular de 200ns, foi realizada para averiguar a estabilidade do modelo obtido. Diante da estabilização do modelo a partir de 100ns, o mesmo foi validado utilizando análise de clusters, RMSD (Root-mean-square Deviation) e análises de frequência de ligações de hidrogênio com o Cofator (NAD+) e os aminoácidos do sítio de catálise foram observadas, estes passos de simulação e validação foram realizados no programa DESMOND. Com o modelo robusto, os campos de interações moleculares (MIFs) foram gerados no programa GRID (Molecular Discovery v2.1) com o intuito de elucidar as regiões favoráveis a interação com a enzima em relação a propriedades físico-químicas da Sir2. A partir dos MIFs favoráveis a Sir2 de T. cruzi foi possível a construção de dois modelos farmacofóricos, o qual se baseou nas interações do Cofator (NAD+) e o sítio de catálise (Nicotinamida). O mesmo foi apliacdo como filtro para Triagem Virtual no programa UNITY da plataforma SYBYL X 2.0, utilizando os bancos de dados ZINC15 e GSK. A triagem resultou na seleção de 8 compostos candidatos a inibidores. Destes foram adquiridos 6 compostos por serem considerados mais promissores devido a complementariedade molecular. Estes foram testados contra a enzima de T. cruzi Sri2. Após o ensaio foi possível avaliar a potência de 4 compostos, sendo o composto CDMS-01 (IC50 = 39,9uM) o mais promissor que será submetido à processos de otimização molecular

Chagas disease, caused by the parasite Trypanosoma cruzi, affects between 6 and 8 million people worldwide. Also known as American trypanosomiasis, because it is considered endemic only in Latin America, but has spread to other continents due to migratory movements. It is estimated that 56,000 new cases and about 12,000 deaths from complications related to Chagas disease annually. The chemotherapy available for treatment consists of only two drugs, nifurtimox and benznidazole, however these are poorly effective in the chronic phase. These drugs also have serious adverse effects and resistance from strains of the parasite. Faced with this scenario, the need to search for new drugs against T. cruzi is imminent. For the drug planning for new antiparasitic chemotherapics, the identification and characterization of metabolic pathways essential to the survival of parasites is fundamental. Therewith, the sirtuin 2 - Silent Information Regulator 2 (Sir2) enzyme has an important role for T. cruzi infection, since Sir2 in the parasite is totally involved in its cell cycle. This is an NAD+-dependent enzyme of class III histone deacetylases, and it shows an interesting biochemical target for the development of antichagasic. The availability of Sir2 genomic sequencing allows us to use SBDD (Structure Based Drug Design) strategies in identifying drug candidates for this disease. Among the modern techniques of SBDD used, virtual screening makes it possible to identify and select potent and selective enzyme inhibitors for the chosen target. The model of the T. cruzi Sir2 enzyme was constructed using the comparative modeling technique. A molecular dynamics simulation of 200ns was performed to ascertain the stability of the obtained model. Considering the stabilization of the model from 100ns, it was validated using cluster analysis, Root-mean-square Deviation (RMSD) and hydrogen bond frequency analyzes with Cofator (NAD+) and the amino acids of the catalysis site were observed, these simulation and validation steps were performed in the DESMOND program. With the robust model, the molecular interaction fields (MIFs) were generated in the GRID program (Molecular Discovery v2.1) in order to elucidate the regions favorable to the interaction with the enzyme in relation to the physicalchemical properties of Sir2. From the MIFs favorable to Sir2 of T. cruzi it was possible to construct two pharmacophoric models, which was based on the interactions of Cofator (NAD+) and the catalysis site (Nicotinamide). It was also applied as a Virtual screening filter in the UNITY program of the SYBYL X 2.0 platform, using the ZINC15 and GSK databases. Screening resulted in the selection of 8 inhibitor candidate compounds. Six compounds were obtained from the screening, because they were considered more promising, and were tested against T. cruzi Sri2 enzyme. After the assay it was possible to evaluate the potency of 4 compounds, the most promising compound being CDMS-01 (IC50 = 39.9 µM) that will be submitted to molecular optimization processes

Tendência de fumantes na população Brasileira segundo a Pesquisa Nacional de Amostra de Domicílios 2008 e a Pesquisa Nacional de Saúde 2013 / Smoking Trends among Brazilian population - National Household Survey, 2008 and the National Health Survey, 2013

RESUMO: Objetivo: Comparar a prevalência de fumantes atuais de tabaco na população brasileira e nas unidades federativas, em adultos (≥ 18 anos), considerando dois inquéritos populacionais realizados em 2008 e 2013. Métodos: São comparadas as prevalências de fumantes atuais de tabaco no Brasil e nas unidades federativas analisando dados da Pesquisa Nacional de Amostra de Domicílios, de 2008, e da Pesquisa Nacional de Saúde, de 2013. Foram calculados a variação percentual no período e o valor de p. Resultados: A prevalência de fumantes atual de tabaco reduziu -19% no período, saindo de 18,2% (2008) para 14,7% (2013). O declínio ocorreu em todas as regiões, área urbana e rural e na maioria dos estados. A redução foi de -17,5% para os homens e -20,7% para as mulheres, reduziu em todas as faixas de idade, sendo a maior redução entre 25 e 39 anos; também reduziu para todas as categorias de raça/cor, sendo as prevalências mais altas entre pretos e pardos. Declinou também em todas as faixas de escolaridade, sendo maior a redução nas faixas de menor escolaridade. Em 2013, as prevalências para população com menor escolaridade foram de 19,7% e de 8,7% para quem tem nível superior completo. Conclusão: Ocorreu uma redução média de cerca de 19% no consumo do tabaco no Brasil e nos estados brasileiros, em ambos o sexos, todas faixas de idade e raça/cor. O consumo do tabaco no país é um dos mais baixos do mundo e declinou de forma significativa, o que pode ser atribuído a políticas de controle, regulação e prevenção.

ABSTRACT: Objective: To compare current tobacco smoking prevalence in the Brazilian population and the federal states in adults (aged ≥ 18 years), using the National Household Survey 2008 and National Health Survey, 2013. Methods: Using data from two national surveys conducted in 2008 and 2013, the paper examines the current tobacco smoking prevalence in Brazil at the national level and at the federal state level. We calculated the percentage change for the period. Results: Overall, results show -19% reduction in current tobacco smoking prevalence from 18.5% (2008) to 14.7% (2013). Results also show a significant percentage decline in smoking prevalence across geographic regions and demographic characteristics including gender, race, age and education levels. The decline occurred in all regions, urban and rural areas, and in most states. The reduction was -17.5% for men and -20.7% for women, having occurred in all age groups, with the greatest reduction in the group from 25 to 39 years of age; in all categories of race/color, a higher prevalence was found among the blacks and browns. It also declined in all the levels of schooling, with a higher reduction in lower education levels. In 2013, the prevalence for people with less education was 19.7% and 8.7% for those with college degrees. Conclusion: There was an average reduction of about 19% in tobacco consumption in Brazil and the Brazilian states in both sexes, all ages, and race color. Tobacco consumption in the country is one of the lowest in the world and has declined significantly, which can be attributed to the control policies, regulation, and prevention.

A preliminary analysis of the reduction of chemotherapy waste in the treatment of cancer with centralization of drug preparation / Uma análise preliminar da redução do resíduo de quimioterapia no tratamento do câncer com a centralização no preparo da medicação

SummaryIntroduction:chemotherapy is essential to treat most types of cancer. Often, there is chemotherapy waste in the preparation of drugs prescribed to the patient. Leftover doses result in toxic waste production.Objective:the aim of the study was to analyze chemotherapy waste reduction at a centralized drug preparation unit.Methods:the study was cross-sectional, observational and descriptive, conducted between 2010 and 2012. The data were obtained from chemotherapy prescriptions made by oncologists linked to a health insurance plan in Curitiba, capital of the state of Paraná, in southern Brazil. Dose and the cost of chemotherapy waste were calculated in each application, considering the dose prescribed by the doctor and the drug dosages available for sale. The variables were then calculated considering a hypothetical centralized drug preparation unit.Results:there were 176 patients with a cancer diagnosis, 106 of which underwent treatment with intravenous chemotherapy. There were 1,284 applications for intravenous anticancer medications. There was a total of 63,824mg in chemotherapy waste, the cost of which was BRL 448,397.00. The average cost of chemotherapy waste per patient was BRL 4,607.00. In the centralized model, there was 971.80mg of chemotherapy waste, costing BRL 13,991.64. The average cost of chemotherapy waste per patient was BRL 132.00.Conclusion:the use of centralized drug preparation units may be a strategy to reduce chemotherapy waste.

ResumoIntrodução:a quimioterapia é essencial no tratamento da maioria dos tipos de câncer. No processo de preparo da quimioterapia, com frequência, parte da medicação precisa ser descartada para se atingir a dose prescrita pelo médico. A dose excedente da medicação resulta na produção de resíduo tóxico.Objetivo:analisar a redução do resíduo de quimioterapia obtida por meio da centralização do preparo da medicação.Metodologia:foi realizado um estudo transversal observacional e descritivo entre 2010 e 2012, a partir da análise das prescrições de quimioterapia, pela auditoria médica de um plano de saúde, no estado do Paraná. Foi calculada a dose de quimioterapia desprezada e o seu custo, em cada aplicação, considerando a dose prescrita pelo médico e as apresentações comerciais das drogas. A mesma análise foi realizada em um modelo hipotético centralizado de preparo de quimioterapia.Resultados:foram identificados 176 pacientes, com diagnóstico de câncer, sendo que 106 pacientes realizaram um total de 1.284 aplicações endovenosas. Houve um total de 63.824 mg de resíduo de quimioterapia com custo de R$ 448.397,00. O custo médio de quimioterapia desprezada por paciente foi de R$ 4.607,00. No modelo centralizado de preparo houve 971,80 mg de resíduo com custo de R$ 13.991,64. Nesse modelo, o custo médio de quimioterapia desprezada por paciente seria de R$ 132,00.Conclusão:conclui-se que a centralização no preparo da medicação para o tratamento do câncer pode ser uma estratégia para reduzir os resíduos de quimioterapia.

Eritropoyetina recombinante humana en la insuficiencia renal crónica / Human recombinant erythropoietin in chronic kidney failure

Se hizo una revisión bibliográfica con el objetivo de profundizar en el estudio del empleo de la eritropoyetina recombinante humana (EPOr HU) en la insuficiencia renal crónica, que conlleva a una disminución de la producción de eritropoyetina, principal factor estimulador de la eritropoyesis. La anemia constituyó el resultado final de esta insuficiente producción hormonal. Las manifestaciones clínicas de la anemia severa impiden la incorporación plena a la vida normal y su corrección depende de transfusiones sanguíneas frecuentes con los riesgos biológicos y no biológicos creados. El tratamiento con EPOr HU es eficaz, seguro y con efectos beneficiosos que repercuten en una vida de mayor calidad y mayor sobrevida, y las reacciones adversas son prácticamente inexistentes, la más frecuente es la hipertensión arterial. Además de crecientes aplicaciones en enfermedades extrarrenales, Cuba cuenta con una EPOr HU con resultados excelentes en proceso de generalización