RESUMO
INTRODUCCIÓN: El síndrome IPEX (inmunodesregulación, poliendocrinopatía y enteropatía autoinmune ligada a X) causado por mutaciones en el gen FOXP3, se caracteriza por diarrea prolongada, alteraciones endocrinológicas y dermatitis. El tratamiento consiste en la administración de medicamentos inmunosupresores, siendo el trasplante de médula ósea la única cura potencial. OBJETIVO: Describir una nueva mutación del gen FOXP3, así como los hallazgos y evolución de un paciente con síndrome IPEX. CASO CLÍNICO: Lactante menor masculino que debutó al mes de vida con diarrea cró nica, falla intestinal e infecciones recurrentes. Exámenes de laboratorio y biopsia intestinal sugerentes de enteropatía autoinmune. Durante el seguimiento, el paciente presentó refractariedad al manejo inmunosupresor con esteroides, ciclosporina y tacrolimus, falleciendo a los 7 meses de edad por complicaciones vasculares. Antecedente familiar por línea materna de múltiples muertes en hombres menores de 1 año. Ante la sospecha de síndrome IPEX se realizó exoma en trío que reportó una mutación probablemente patogénica en el gen FOXP3. CONCLUSIÓN: Se documentó una nueva mutación del gen FOXP3 en paciente con síndrome IPEX. A pesar de la baja prevalencia de esta enfermedad, es importante el reconocimiento de síntomas no específicos pero sugerentes del diagnóstico.
INTRODUCTION: The IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) syn drome is caused by the mutations of the FOXP3 gene, characterized by persistent diarrhea, endo crine disorders, and dermatitis. The treatment is the administration of immunosuppressive drugs, where hematopoietic stem cell transplantation is the only potential cure. OBJECTIVE: To describe a new FOXP3 gene mutation, as well as the findings and evolution of a patient with IPEX syndrome. CLINICAL CASE: Male infant presenting at one month of age with chronic diarrhea, intestinal failure, and recurrent infections. Lab tests and intestinal biopsy suggested autoimmune enteropathy. During follow-up, the patient presented resistance to immunosuppressive treatment with corticosteroids, cyclosporine, and tacrolimus, dying at 7 months of age due to vascular complications. He had a ma ternal family history of multiple deaths of men under 1 year of age. IPEX syndrome was suspected therefore a trio whole-exome sequencing was performed that showed a probably pathogenic FOXP3 gene mutation. CONCLUSION: A new FOXP3 gene mutation is reported in a patient with IPEX syndro me. Despite the low prevalence of this disease, it is important to recognize non-specific but suggestive symptoms for its diagnosis.
Assuntos
Humanos , Masculino , Lactente , Doenças Genéticas Ligadas ao Cromossomo X/diagnóstico , Diabetes Mellitus Tipo 1/congênito , Diarreia/diagnóstico , Fatores de Transcrição Forkhead/genética , Doenças do Sistema Imunitário/congênito , Linhagem , Marcadores Genéticos , Doença Crônica , Evolução Fatal , Doenças Genéticas Ligadas ao Cromossomo X/genética , Diabetes Mellitus Tipo 1/diagnóstico , Diabetes Mellitus Tipo 1/genética , Diarreia/genética , Doenças do Sistema Imunitário/diagnóstico , Doenças do Sistema Imunitário/genética , MutaçãoRESUMO
Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is a chronic, progressive, autoimmune disease characterized by metabolic decompensation frequently leading to dehydration and ketoacidosis. Viral pathogens seem to play a major role in triggering the autoimmune destruction that leads to the development of T1DM. Among several viral strains investigated so far, enteroviruses have been consistently associated with T1DM in humans. One of the mediators of viral damage is the double-stranded RNA (dsRNA) generated during replication and transcription of viral RNA and DNA. The IFIH1 gene encodes a cytoplasmic receptor of the pattern-recognition receptors (PRRs) family that recognizes dsRNA, playing a role in the innate immune response triggered by viral infection. Binding of dsRNA to this PRR triggers the release of proinflammatory cytokines, such as interferons (IFNs), which exhibit potent antiviral activity, protecting uninfected cells and inducing apoptosis of infected cells. The IFIH1 gene appears to play a major role in the development of some autoimmune diseases, and it is, therefore, a candidate gene for T1DM. Within this context, the objective of the present review was to address the role of IFIH1 in the development of T1DM.
O diabetes melito tipo 1 (T1DM) é uma doença autoimune crônica e progressiva caracterizada por descompensações metabólicas frequentemente acompanhadas por desidratação e cetoacidose. Os agentes virais parecem ter um papel importante no desencadeamento da destruição autoimune que leva ao desenvolvimento do T1DM. Entre as cepas virais estudadas até agora, a família dos enterovírus foi consistentemente associada ao surgimento da doença em humanos. Um dos mediadores do dano viral é o RNA fita dupla (RNAfd) gerado durante a replicação e transcrição de RNA e DNA viral. O gene IFIH1 codifica um receptor citoplasmático pertencente à família dos pattern-recognition receptors (PRRs) que reconhece o RNAfd, tendo um papel importante na resposta imune inata desencadeada por infecção viral. A ligação do RNAfd a essa PRR desencadeia a liberação de citocinas pró-inflamatórias como interferons (IFNs), os quais exibem uma potente ação antiviral e têm como objetivo proteger as células não infectadas e induzir apoptose naquelas já contaminadas. O gene IFIH1 parece ter uma participação importante no desenvolvimento de algumas doenças autoimunes. Por isso, esse gene é um candidato ao desenvolvimento do T1DM. Dentro desse contexto, o objetivo da presente revisão foi abordar o papel do IFIH1 no desenvolvimento do T1DM.
Assuntos
Humanos , RNA Helicases DEAD-box/fisiologia , Diabetes Mellitus Tipo 1/genética , Imunidade Inata/genética , RNA Helicases DEAD-box/imunologia , Diabetes Mellitus Tipo 1/imunologia , Diabetes Mellitus Tipo 1/virologia , Predisposição Genética para Doença , Polimorfismo Genético , Fatores de RiscoRESUMO
We can now predict the development of Type 1A (Immune Mediated) diabetes primarily through the determination of four biochemically characterized islet autoantibodies [insulin, GAD65, IA-2 (ICA512) and (Znt8)]. Prediction is possible because beta-cell destruction is chronically progressive and very slow in most, but not all individuals. We can also prevent type 1A diabetes in animal models and a major goal is the prevention of type 1A diabetes in man with multiple clinical trials underway.
Atualmente o desenvolvimento do diabetes melito tipo 1 A( imune mediado) pode ser predito através da determinação de quatro auto-anticorpos antiilhotas [antiinsulina, anti-GAD65, anti-IA2 (ICA512) e (anti-Znt8)] caracterizados bioquimicamente. A predição dessa doença é possível devido a destruição das células-beta, não em todos os indivíduos mas na sua maioria, ser crônica e lentamente progressiva. Também é possível prevenir o DM1 A em modelos animais e o objetivo maior é a prevenção dessa doença em humanos, para os quais vários protocolos clínicos estão em andamento.
Assuntos
Animais , Feminino , Humanos , Masculino , Camundongos , Diabetes Mellitus Tipo 1/imunologia , Autoimunidade/imunologia , Diabetes Mellitus Tipo 1/genética , Diabetes Mellitus Tipo 1/metabolismo , Predisposição Genética para Doença/genética , Haplótipos , Antígenos HLA-DQ/genética , Antígenos HLA-DR/genética , Anticorpos Anti-Insulina/imunologia , Anticorpos Anti-Insulina/metabolismo , Insulina/imunologia , Insulina/metabolismo , Camundongos Endogâmicos NODRESUMO
Acredita-se que o controle glicêmico e a duração do diabetes sejam os fatores de risco mais importantes para o desenvolvimento das microangiopatias diabéticas, contudo, as velocidades de progressão da nefropatia, da retinoaptia e da polineuropatia variam consideravelmente entre os pacientes. Além da presença de fatores de risco, como a hipertensão arterial, a dislipidemia e o fumo, existem evidências sugerindo que uma predisposição genética desempenha um papel na susceptibilidade para as complicações microvasculares. Com base na patogênese dessas complicações crônicas do diabetes, polimorfismos de vários genes candidatos que atuam em diferentes vias desse processo têm sido investigados, como os genes relacionados aos mecanismos dos danos induzidos pela hiperglicemia (os produtos finais de glicação avançada, o aumento na formação de espécies reativas de oxigênio e a atividade aumentada da via da aldose-redutase), os genes relacionados ao sistema renina-angiotensina; os genes que codificam a síntese das citoquinas, dos fatores de crescimento e dos seus receptores e dos transportadores de glicose entre muitos outros. Este artigo discute alguns estudos que corroboram com a importância da predisposição genética no desenvolvimento da microangiopatia diabética.
Glycemic control and diabetes duration are believed to be the most important risk factors for the development of diabetic microangiopathy; however, the rate of progression of nephropathy, retinopathy and polyneuropathy varies considerably among patients. Besides the presence of risk factors such as hypertension, dyslipidaemia and smoking, there is evidence suggesting that genetic predisposition plays a role in the susceptibility to microvascular complications. Based on underlying pathogenesis, polymorphisms of several candidate genes belonging to multiple pathways have been investigated, like the genes related to mechanisms of hyperglycaemia-induced damage (such as advanced glycation end-products and reactive oxygen species increased formation, augmented activity of the aldose reductase pathway); genes related to the renin-angiotensin system; genes coding for cytokines, growth factors and its receptors, glucose transporter; among many others. This article reviews some studies that corroborate the importance of the genetic background in the development of diabetic microangiopathy.
Assuntos
Humanos , Diabetes Mellitus Tipo 1/genética , Angiopatias Diabéticas/genética , Predisposição Genética para Doença/genética , Albuminúria/metabolismo , Sequência de Bases , Glicemia/análise , Doença Crônica , Angiopatias Diabéticas/prevenção & controle , Nefropatias Diabéticas/genética , Neuropatias Diabéticas/genética , Retinopatia Diabética/genética , /biossíntese , Hiperglicemia/complicações , Hiperglicemia/prevenção & controle , Estresse Oxidativo/fisiologia , Polimorfismo Genético , Fatores de RiscoRESUMO
La epidemiología genética puede ser definida como el estudio del papel de los factores genéticos y su interacción con factores ambientales en la ocurrencia de las enfermedades en poblaciones humanas. La epidemiología molecular es una disciplina relacionada con la epidemiología genética, que se caracteriza por la utilización de técnicas de biología molecular en la evaluación de la susceptibilidad genética y de los factores de riesgo de tipo ambiental que actúan sobre la tasa de incidencia de las enfermedades. La interacción entre genética y ambiente es uno de los problemas fundamentales de estudio tanto para los genetistas como para los epidemiólogos. Desde este punto de vista, el tipo de nutrición es uno de los factores de riesgo modificables. En un futuro próximo, estudios epidemiológicos de base poblacional o de base familiar, asumirán un rol de creciente importancia en la estimación de la asociación genética-enfermedad y la interacción genética-nutrición en enfermedades crónicas de etiología multifactorial